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Le potentiel d'action du stimulateur cardiaque est-il considéré comme dépendant du calcium ou dépendant du sodium/du calcium ?

Le potentiel d'action du stimulateur cardiaque est-il considéré comme dépendant du calcium ou dépendant du sodium/du calcium ?

Un potentiel d'action du nœud sino-auriculaire (PA) est-il considéré comme un potentiel d'action dépendant du Ca2+ (pas de Na+) ? J'avais compris que les PA dépendants de Ca2+ n'étaient présents que dans les cellules de Purkinje et endocrines, tandis que les myocytes cardiaques et squelettiques provoquaient des PA dépendants de Na+/Ca2+. Mais je ne suis pas sûr de la catégorie à laquelle appartiennent les points d'accès aux nœuds sino-auriculaires.


L'initiation du potentiel d'action du nœud SA se fait par les canaux Na+ lents (courant de dépolarisation vers l'intérieur lent, notez qu'il n'y a pas de canaux Na rapides. Ces canaux Na réglés sur le stimulateur cardiaque n'agissent que lorsqu'il est TRÈS hyperpolarisé, ne s'amorceront pas autrement). Au fur et à mesure que le potentiel membranaire augmente, vous obtenez l'ouverture supplémentaire des canaux calciques de type T, puis l'ouverture des canaux calciques de type L. Tout cela s'ajoute à la dépolarisation jusqu'à ce que vous atteigniez le potentiel seuil où un AP peut alors se déclencher. Je pense que certains canaux K+ se ferment également pendant cette dépolarisation précoce.

Pendant la phase de montée du potentiel d'action (après seuil), ce sont principalement les canaux Ca de type L qui amènent le Ca dans la cellule (les autres canaux se ferment un peu). Lorsque vous atteignez le pic du potentiel d'action, les canaux de type L se ferment et les dawgs K+ s'ouvrent, provoquant la phase de repolarisation. Notez également que la vitesse à laquelle Ca2+ peut se déplacer à travers les canaux de type L est quelque peu compromise par rapport à d'autres canaux, elle est donc plus lente et provoque cette phase de montée / montée plus lente (ce que vous voulez dans une cellule de stimulateur cardiaque - consultez le lien pour la forme du nœud SA AP).

http://cvphysiology.com/Arythmies/A004.htm


Les cellules cardiaques dépendent du calcium pour la montée du potentiel d'action, c'est pourquoi elles ont tendance à augmenter plus lentement que les cellules qui dépendent du sodium pour la montée.


Bizarreries du potentiel d'action des cellules cardiaques

Le potentiel d'action des cellules cardiaques diffère des potentiels d'action des nerfs de diverses manières. D'une part, et surtout, c'est beaucoup plus long. Il s'agit essentiellement d'un facteur de sécurité : comme le potentiel d'action des cellules cardiaques est plus long, cela signifie que la période au cours de laquelle un nouveau potentiel d'action apparaît, appelée période réfractaire, est également plus longue. Ceci est important, car il assure un contact régulier du cœur même lorsqu'il fonctionne à vitesse maximale. Les cellules musculaires ordinaires n'ont pas cette propriété et peuvent donc s'engager dans ce qu'on appelle contractions tétaniques, entraînant des crampes et autres. C'est gênant lorsque le muscle squelettique se comporte ainsi, mais ce serait mortel si le myocarde faisait de même.


Le potentiel d'action du stimulateur cardiaque est-il considéré comme dépendant du calcium ou dépendant du sodium/du calcium ? - Psychologie

Infarctus du myocarde : une approche par cas pour comprendre

Le potentiel de la membrane au repos

Auteurs: Alex Clem, Ashley Watson, Torie Hooper, Eleanor Stevenson et Miriam Nowrouzi

Les urgences cardiaques sont considérées comme l'un des problèmes de santé les plus graves aux États-Unis. Chaque année, plus de 6 millions de patients se présentent dans les services d'urgence pour des douleurs thoraciques. Un patient de sexe masculin, âgé de 58 ans, s'est présenté aux urgences avec une plainte principale de douleur thoracique irradiante et a des antécédents connus de diabète et d'hypertension, qui sont traités avec du glyburide et de l'hydrochlorothiazide. L'examen physique a révélé un S4 galop, de légers crépitements sur les deux poumons, une fréquence respiratoire de 20 respirations par minute, une saturation en oxygène de 98 %, une fréquence cardiaque de 95 battements par minute (bpm) et une tension artérielle de 150/100 mm Hg. Un ECG a été commandé et a montré des ondes Q persistantes et des intervalles ST élevés, qui sont évidents d'un infarctus du myocarde. Le patient a ensuite été placé sur un moniteur cardiaque tandis qu'un accès IV a été introduit pour un traitement ultérieur. Le traitement comprenait l'administration de 325 mg d'aspirine, une oxygénothérapie, de la nitroglycérine sublinguale et un traitement antiarythmique. L'aspirine a été administrée en tant qu'agent préventif afin d'interdire la coagulation et l'adhésion plaquettaire. La nitroglycérine a été administrée pour induire une vasodilatation et augmenter le débit sanguin coronaire. Des changements de mode de vie sont nécessaires après un traitement réussi et comprennent de meilleures habitudes alimentaires, plus d'exercice et une meilleure gestion du stress.

Le syndrome coronarien aigu (SCA), toute affection caractérisée par une diminution du flux sanguin vers le cœur, nécessite un diagnostic et une intervention rapides. Chaque année, plus de six millions de patients arrivent aux urgences se plaignant de douleurs thoraciques. L'infarctus du myocarde, la mort des cellules du muscle cardiaque qui résulte d'un SCA sévère ou d'une ischémie, est la principale cause de décès chez les adultes aux États-Unis. Les médecins disposent d'un certain nombre d'outils de diagnostic qui leur permettent de différencier le diagnostic. Les symptômes des patients offrent des indices précieux. Un essoufflement, des nausées inexpliquées, des étourdissements et des douleurs thoraciques irradiantes sont souvent associés à l'infarctus du myocarde (Antman-2000). Les électrocardiogrammes (ECG) et les marqueurs sériques cardiaques sont des tests que les médecins utilisent pour détecter et diagnostiquer les infarctus du myocarde. Cependant, le diagnostic d'infarctus du myocarde est parfois insaisissable, comme en témoigne le montant substantiel d'argent versé lors de poursuites pour faute professionnelle.

La semaine dernière, un homme de 58 ans a fait partie des six millions, lorsqu'il s'est présenté aux urgences de l'hôpital Bloomington avec une plainte principale de douleur thoracique. Le patient est arrivé dans un état de transpiration accompagné d'anxiété. Il a décrit sa douleur thoracique, qui a commencé une heure avant l'arrivée, comme « sévère, sourde et semblable à une pression ». La douleur a pris naissance sous son sternum, irradie vers les deux épaules et est associée à un essoufflement. Le patient avait vomi une fois et sa femme a remarqué qu'il a commencé à transpirer au début de la douleur.

L'examen physique a révélé un S4 galop, de légers crépitements sur les deux poumons, une fréquence respiratoire de 20 respirations par minute, une saturation en oxygène de 98 %, une fréquence cardiaque de 95 battements par minute (bpm) et une tension artérielle de 150/100 mm Hg. Le patient prend de l'hydrochlorothiazide pour gérer son hypertension, mais sa tension artérielle était élevée. L'anxiété peut être un facteur contribuant à sa lecture d'hypertension artérielle. Le patient a également des antécédents de diabète actuellement pris en charge par le glyburide. Les pronostics comprennent : infarctus du myocarde, crise cardiaque, syndrome de ballonnement médioventriculaire transitoire (Hurst-2006), maladie coronarienne et hypertension pulmonaire (Parris-1998). Un ECG a été ordonné (Résultat : Figure 1), et a conduit au diagnostic différentiel d'infarctus du myocarde.

L'infarctus du myocarde a été diagnostiqué avec succès dans ce cas, en partie grâce aux lectures de l'ECG. Un ECG, qui mesure les différences de potentiel électrique, peut être utilisé pour décrire l'électrophysiologie du cœur. Les cellules musculaires cardiaques normales ont un potentiel membranaire au repos (RMP) d'environ -90 mV. La RMP est la différence de potentiel électrique de la membrane cellulaire interne par rapport à la membrane cellulaire externe (Purves-2004). La RMP est le résultat de différentes perméabilités aux ions, ce qui conduit à des distributions inégales d'ions à travers la membrane cellulaire (Purves-2004). La dépolarisation et la repolarisation des membranes cellulaires, causées par l'activation/la désactivation des canaux ioniques, conduisent à l'apparition de potentiels d'action. Il existe deux types différents de cellules musculaires cardiaques : les cellules autorythmiques et les cellules contractiles cardiaques, qui ont chacune un potentiel d'action différent, respectivement (2).

Les cellules autorythmiques sont caractérisées par leur dépolarisation continue et la repolarisation qui l'accompagne, ce qui confère l'automaticité, ou la capacité d'excitation spontanée. Les cellules autorythmiques constituent le système conducteur du cœur et suivent le potentiel d'action du stimulateur cardiaque (figure 2), qui est le résultat des mécanismes de trois canaux ioniques. La première implique la fermeture des canaux potassiques lorsque la repolarisation se produit et que le potentiel membranaire devient de plus en plus négatif. Les canaux sodiques de type F s'ouvrent alors au potentiel membranaire négatif produisant un courant positif entrant qui dépolarise la cellule. Enfin, une fois un seuil atteint, les canaux calciques de type T sont activés. Les canaux de type T ne sont ouverts que momentanément, mais entraînent un flot de courant positif qui peut être considéré comme une augmentation rapide du potentiel membranaire. Le potentiel membranaire positif active les canaux potassiques, ce qui repolarise la cellule et relance le cycle (Widmaier-2011).

Le potentiel d'action des cellules contractiles cardiaques (Figure 3), quant à lui, est provoqué par un afflux d'ions sodium, qui dépolarise la membrane. La dépolarisation initiale favorise l'activation de davantage de canaux sodiques, ce qui dépolarise davantage la membrane cellulaire. Les canaux potassiques sont également fermés à cette époque, ce qui conduit à une dépolarisation supplémentaire. Après le pic de dépolarisation, les canaux calciques s'ouvrent et restent ouverts, conduisant à un plateau de potentiel membranaire autour de 0 mV. La repolarisation finit par se produire, mais lorsque les canaux calciques sont fermés, les canaux potassiques sont ouverts et la pompe Na + /K + ATPase fonctionne pour pomper le sodium hors de la cellule et le potassium dans la cellule (Widmaier-2011) (4).

En cas d'ischémie, les pompes à sodium/potassium, qui dépendent de l'oxygène, tombent en panne. Cela conduit à une accumulation d'ions potassium dans le liquide interstitiel et à un potentiel de membrane au repos moins négatif. L'incapacité des cellules cardiaques à se repolariser complètement altère la conduction des potentiels d'action et peut conduire à un bloc cardiaque, ce qui n'est pas évident chez ce patient (3) (5).

L'ECG des patients a montré une onde Q prolongée, qui dure environ 0,12 seconde ou 0,08 seconde de plus que la normale. La présence d'une onde Q persistante est fortement indicative d'un infarctus du myocarde et est considérée comme l'étalon-or pour le diagnostic (Achar-2005). L'intervalle ST est également élevé de plus de 2 mm dans les dérivations II et III, ce qui, selon les critères de Marriott, indique un infarctus du myocarde (Achar-2005). Ensemble, ces résultats soutiennent fortement le diagnostic d'infarctus du myocarde, bien que l'ECG ne soit pas toujours complètement définitif. L'ECG ne dit cependant pas combien de dommages cardiaques sont présents. Une radiographie pulmonaire est alors ordonnée pour une meilleure évaluation. Le test des marqueurs cardiaques sériques peut également être utilisé pour faciliter l'évaluation des lésions myocardiques liées à l'activité enzymatique du cœur (1).

Le test des marqueurs cardiaques sériques implique la mesure des taux de créatine kinase (CK), de myoglobine, de troponine T et de troponine I. L'une des isoenzymes de la CK (MBCK) est spécifiquement mesurée, car une augmentation est associée à une lésion myocardique. La myoglobine, une protéine de l'hème qui a une affinité pour fournir de l'oxygène aux tissus musculaires cardiaques et squelettiques, est utilisée pour la détection car elle est généralement libérée du tissu myocardique nécrotique. Environ 65 % des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde présentent des taux élevés de myoglobine. Les troponines sont des protéines qui aident à réguler l'interaction médiée par le calcium de l'actine et de la myosine (Falahati-1999) . La troponine T cardiaque (cTnT) est utile pour diagnostiquer l'IM parce que cette protéine particulière est libérée en excès dans le tissu myocardique endommagé (Falahati-1999) . Cependant, cette protéine n'est pas considérée comme un marqueur cardiaque très sensible. La présence ou l'absence de l'une de ces protéines, ainsi que le type particulier de tissu impliqué dans la détection, aide les médecins à brosser un tableau plus complet de la lésion myocardique et conduit à une intervention plus complète (Adams-1992) (7).

Une intervention rapide a été nécessaire pour rétablir le flux sanguin coronaire, car chaque minute où le cœur est sans oxygène entraîne de nouvelles lésions du myocarde. Dans ce cas, le patient a reçu 325 mg d'aspirine, ainsi que de l'oxygène et de la nitroglycérine sublinguale. L'occlusion d'une artère coronaire implique une masse de plaquettes activées qui se sont collées à une plaque d'athérosclérose et l'aspirine agit pour empêcher une activation supplémentaire des plaquettes. L'oxygène supplémentaire est standard et garantit que les érythrocytes sont saturés au maximum en oxygène. La nitroglycérine est également standard car elle détend le muscle lisse vasculaire dans les parois des vaisseaux sanguins et permet une vasodilatation. La vasodilatation améliore le flux sanguin, diminue les besoins en oxygène du myocarde et réduit la précharge et la postcharge cardiaque. Environ 45 minutes après son admission, le patient a présenté une arythmie et a ensuite reçu un médicament antiarythmique.

Les médicaments antiarythmiques se lient aux canaux Na + rapides, affectant le potentiel d'action et la vitesse de propagation des cellules contractiles du myocarde (Ulbrict-2005). Les médicaments inhibent l'excès de Na + dans les cellules contractiles en se liant aux canaux Na + rapides et arrêtent ainsi la dépolarisation constante qu'ils provoquent. Cela ralentit la remontée du potentiel d'action et donc diminue également la vitesse de propagation lors de la restauration au potentiel membranaire de repos. La durée du potentiel d'action et de repolarisation dans les cellules contractiles est augmentée tandis que la durée de dépolarisation est diminuée. Le potentiel d'action des cellules autorythmiques dans le nœud sino-auriculaire et le potentiel d'action des fibres de conduction dans la région centrale du nœud auriculo-ventriculaire ne sont pas affectés par le médicament antiarythmique car ils n'utilisent pas de canaux Na + rapides (Antzelevitch-2009) (8 , 9, & amp 10).

Le traitement à long terme comprend la gestion continue du diabète et de l'hypertension, ainsi que l'aspirine quotidienne (75-162 mg) et la restauration du flux sanguin coronaire avec une angioplastie ou un pontage coronarien. Cette présentation du patient permet une approche basée sur les cas pour la compréhension du syndrome coronarien aigu et de l'infarctus du myocarde qui en résulte. Les principales préoccupations du SCA sont de rétablir un flux sanguin adéquat et de prévenir d'autres dommages au myocarde. Une fois le patient stabilisé, un traitement préventif à long terme est conçu. De plus, des changements de mode de vie sont nécessaires, notamment de meilleures habitudes alimentaires, plus d'exercice et une meilleure gestion du stress.

Chiffres : Veuillez vous référer au lien en bas de la page.

Figure 1 : Affiche l'électrocardiogramme du patient. L'ECG montre des ondes Q persistantes et des intervalles ST élevés dans les dérivations II et III.

Figure 2: Décrit le potentiel d'action des cellules autoarythmiques, qui se caractérise par une dépolarisation lente de l'influx d'ions sodium, une dépolarisation rapide de l'influx d'ions calcium et une repolarisation subséquente des pompes sodium/potassium (Widmaier-2011) (6).

Figure 3: Décrit le potentiel d'action des cellules contractiles cardiaques, décrit par l'afflux rapide d'ions sodium et une dépolarisation rapide, un plateau lorsque les canaux calciques sont activés conduisant à un afflux d'ions calcium, et une repolarisation subséquente des pompes sodium/potassium (Widmaier-2011) (6 ).

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Widmaier, E., Raff, H., & Strang, K. (2011). La physiologie humaine de Vander. (12 éd.).

Rapport de cas CHF

Insuffisance cardiaque : un examen plus approfondi de ce qui accompagne l'insuffisance cardiaque congestive

Auteurs : Alex Clem, Ashley Watson, Miriam Nowrouzi, Torie Hooper et Eleanor Stevenson

L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) est l'une des principales causes de décès et reste un problème majeur dans le domaine de la santé. Un patient de 63 ans s'est présenté aux urgences avec des plaintes principales d'essoufflement et d'œdème des membres inférieurs. Les antécédents du patient comprennent à la fois un infarctus du myocarde (IM) et un pontage aorto-coronarien (PAC), et il ne prend actuellement aucun médicament prescrit. L'examen physique a révélé une pression artérielle basse de 108/52 mmHg, un pouls irrégulier de 140 battements par minute, une respiration laborieuse et une distension visible de la veine jugulaire. D'autres examens ont révélé des râles pulmonaires bilatéraux, une tachycardie irrégulière, un souffle systolique, une fibrillation auriculaire et un œdème par piqûres dans les membres inférieurs. Les résultats du laboratoire ont révélé qu'il était hyponatrémique (130 mmol/l). Le patient a ensuite reçu un diagnostic d'ICC et une échocardiographie a été ordonnée pour différencier davantage le diagnostic. Le patient a ensuite été référé à un cardiologue et le plan de traitement immédiat consiste à réduire la rétention d'eau avec éventuellement une éducation concernant un régime pauvre en sel. On lui a prescrit des médicaments qui agissent pour combattre l'œdème, renforcer les contractions cardiaques et ralentir la progression de l'insuffisance rénale.

L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) est une préoccupation parmi les pays développés, environ 1 à 2 % des personnes dans ces pays vivent avec l'ICC. Rien qu'en Amérique, il y a plus de 5 millions de personnes atteintes de CHF, c'est la première cause de décès. Les taux de mortalité sont très variables et dépendent souvent du stade de l'insuffisance cardiaque.Les patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC) de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ont un taux de mortalité annuel de 5 à 10 %, tandis que les patients atteints d'IC ​​de classe IV de la NYHA ont un taux de mortalité annuel de 30 à 70 % (voir la figure 1 pour l'AHA). stades de l'insuffisance cardiaque) (Mann 2012).

Il existe quatre variables affectant la fonction cardiaque : la contractilité ventriculaire, la précharge (volume de fin de diastole), la postcharge (la force contre laquelle le ventricule doit se contracter) et la fréquence cardiaque (FC). L'infarctus du myocarde peut entraîner une diminution de la contractilité du myocarde, des maladies pulmonaires et valvulaires aortiques (telles que la sténose aortique) et l'hypertension peut entraîner une augmentation de la postcharge, et les insuffisances de la valve auriculo-ventriculaire peuvent entraîner une augmentation de la précharge provenant de la sauvegarde du sang (Bashore 2012) .

Il existe plusieurs facteurs de risque liés aux cas d'insuffisance cardiaque, notamment : l'hypertension artérielle (TA), les antécédents d'infarctus du myocarde (IM), le diabète, les maladies des valves cardiaques, l'obésité et/ou l'âge avancé. Ces facteurs de risque finiront par entraîner une mauvaise fonction cardiaque et une diminution résultante du débit cardiaque (CO). Une fonction cardiaque compromise entraîne des adaptations compensatoires connues sous le nom de remodelage, qui sont préjudiciables au fil du temps et conduisent à l'IC (D'Agostino 2011) .

Lorsque le volume systolique (VS) diminue en raison d'une contractilité réduite ou d'une postcharge accrue, le volume télédiastolique (VD) et la pression de la chambre ventriculaire augmentent. L'augmentation de l'EDV produit une augmentation de la longueur des fibres myocardiques et un raccourcissement ultérieur pendant la systole, comme décrit par la loi de Starling. Bien que ceux-ci soient initialement bénéfiques pour restaurer le CO, l'élévation chronique de la pression télédiastolique entraînera une dilatation ventriculaire (ou une cardiomégalie comme le montre la figure 2) et des augmentations continues de la pression dans la chambre. La pression accrue dans les ventricules est alors souvent transférée aux oreillettes et par la suite à la circulation veineuse entraînant un œdème. Le cœur défaillant a du mal à maintenir ces changements compensatoires (comme le montre la figure 3) et une tachycardie peut en résulter avec la possibilité d'une fibrillation ventriculaire et la mort qui s'ensuit (Bashore 2012).

Le diagnostic de l'IC dépend des antécédents et de la présentation du patient, ainsi que des preuves diagnostiques. L'insuffisance ventriculaire gauche (FV) est souvent caractérisée par un essoufflement (SOB) à l'effort, une fatigue, une cardiomégalie, des râles et un œdème pulmonaire, et la FV droite est caractérisée par une pression veineuse élevée et un œdème systémique. La FV gauche peut souvent conduire à la FV droite et, par conséquent, les symptômes peuvent se chevaucher (Bashore 2012).

Un homme de 63 ans s'est présenté aux urgences avec une plainte principale de sanglot extrême et de chevilles enflées (œdème). Le patient a remarqué la gravité continue de son SOB au cours des trois derniers jours et une augmentation de l'enflure de ses jambes et de ses chevilles. Il y a trois mois, le patient a remarqué un SOB alors qu'il accomplissait des activités quotidiennes ardues comme le déchargement de l'épicerie et sa marche quotidienne. Les antécédents du patient comprennent un IM trois ans auparavant, suivi d'un pontage aortocoronarien à quatre vaisseaux. Il existe des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire puisque la sœur du patient est décédée à 58 ans d'un IDM aigu. Le patient est modérément obèse et était un gros fumeur (1 paquet par jour) jusqu'en 1997.

Lors de l'examen physique initial, la PA était basse avec une lecture de 108/52 mmHg (normal=120/80mmHg). Le patient a une tachycardie avec une FC de 140 battements par minute. La respiration a été enregistrée à 30 respirations/minute. La radiographie pulmonaire révèle une cardiomégalie avec des signes d'œdème pulmonaire.

Une pression artérielle basse est une indication d'un faible volume sanguin (VB) et d'une précharge, indiquant une diminution globale de la VS et du CO (1). La cardiomégalie est le résultat de la tentative du cœur de surcompenser (tachycardie - FC irrégulière et rapide) pour un manque de circulation sanguine et une diminution de la pression, augmentant la croissance musculaire du cœur. Les symptômes de cardiomégalie ressentis par le patient comprennent des douleurs thoraciques, des SOB et des difficultés à accomplir les activités quotidiennes (Goodkin 2003). (2)

La tachycardie empêche un remplissage correct et abaisse l'EDV et par la suite abaisse la SV et le CO, diminuant la BV. Le patient souffrait également de fibrillation auriculaire, ce qui peut encore augmenter la fréquence cardiaque car le nœud SA, le stimulateur cardiaque, est devenu compromis. (Goodkin 2003) (4)

La diminution de la contractilité causée par l'HF provoque une sauvegarde de la BV, qui a tendance à s'accumuler dans les veines (2). La distension des veines du cou est communément appelée « pression veineuse jugulaire ». Les veines jugulaires transportent le sang de la tête à la veine cave, se déversant dans le côté droit du cœur. Les veines distendues indiquent une PA plus élevée dans les parois veineuses. La distension de ce patient est rapportée à 12 cm (normale à 3-4 cm). L'évaluation des veines du cou fournit au médecin des informations concernant le côté droit du cœur et peut être essentielle pour détecter l'ICC (Caridi 1998). (3)

La respiration accélérée et laborieuse (SOB) de ce patient est due à l'accumulation de liquide dans ses poumons (œdème pulmonaire), qui est le résultat d'une IC cardiaque droite. Ceci est confirmé par la radiographie pulmonaire. La PA dans les vaisseaux pulmonaires augmente et entraîne la sortie du plasma des vaisseaux et son accumulation dans le tissu pulmonaire. Cela diminue l'efficacité des échanges gazeux et entraîne une diminution de la saturation en oxygène, exacerbant l'ischémie systémique. Le patient était également un fumeur qui a récemment arrêté de fumer. Il a très probablement des lésions pulmonaires à long terme et un certain degré de maladie pulmonaire obstructive chronique, ce qui entraîne une diminution de l'efficacité des échanges gazeux. (5)

L'examen des extrémités a confirmé la plainte principale d'œdème dans les jambes et les chevilles des patients. L'œdème systémique résulte de l'insuffisance cardiaque gauche et de la diminution du CO conduisant à une ischémie systémique. Les reins reconnaissent la diminution de l'apport d'oxygène et la diminution de la VB et répondent en diminuant la sécrétion de sodium et en augmentant la rétention de sodium afin d'augmenter la VB en augmentant le volume plasmatique. Le plasma est ensuite expulsé des capillaires, en particulier dans les jambes, et dans les espaces interstitiels en raison de la pression accrue par laquelle le cœur fonctionne. (6)

Le plan de traitement pour ce patient doit inclure la réduction de sa précharge et de sa postcharge. L'augmentation de la précharge élèvera encore plus la dilatation ventriculaire et augmentera la BV, mais elle ne produira pas l'augmentation nécessaire de la SV. La précharge accrue augmentera également la quantité de liquide accumulé dans les extrémités en augmentant la pression télédiastolique. La postcharge est élevée en HF, il est donc crucial de la diminuer immédiatement. Cela augmentera non seulement la VS, mais diminuera également la précharge élevée, améliorant ainsi la fraction d'éjection. L'augmentation du CO réduira l'œdème pulmonaire et systémique en diminuant également la postcharge. L'augmentation de la VS diminuera la pression veineuse, diminuant ainsi les pressions capillaires et la filtration des fluides dans les poumons (insuffisance du côté gauche) et les tissus systémiques (insuffisance du côté droit). Cela réduira l'œdème. Ce traitement sera articulé à l'aide de vasodilatateurs comme un inhibiteur de l'ECA. Il est utilisé pour réduire la postcharge et augmenter le CO. Le médicament inhibiteur utilisé pour ce patient, Captropil, empêche l'enzyme de conversion de l'angiotensine de convertir l'angiotensine I en angiotensine II. En bloquant cette conversion, la vasoconstriction des vaisseaux sanguins est inhibée et la vasodilatation est autorisée. La vasodilatation diminue la TA, diminuant la quantité de travail demandé par le cœur. (Bosomworth 2008) (7&9)

Le plan de traitement doit également inclure la régulation de la contraction du muscle cardiaque et l'élimination de l'excès de liquide extracellulaire causé par l'œdème. Pour réguler la FC rapide et irrégulière, le patient reçoit le médicament Digoxin, un puissant inhibiteur de la Na+/K+-ATPase cellulaire. L'inhibition de la Na+/K+-ATPase augmentera la concentration intracellulaire en Na+, conduisant à une accumulation de Ca 2+ intracellulaire via le système d'échange Na + /Ca 2+. L'augmentation du Ca 2+ intracellulaire dans le cœur entraînera la libération de plus de Ca 2+ par le réticulum sarcoplasmique, rendant plus de Ca 2+ disponible pour se lier à la troponine-C, augmentant la contractilité et augmentant le CO. (Klabunde 2011) (8)

L'élimination de l'excès de liquide extracellulaire nécessitait une attention directe à l'aide de diurétiques. Ces médicaments réduisent la quantité d'eau et de rétention de sodium causée par l'œdème. Le médicament, Lasix, a été administré au patient immédiatement pour éliminer l'excès de liquide extracellulaire dans les jambes causé par l'aldostérone, également contrôlé par l'angiotensine II. Cela a médicalement résolu le problème immédiat d'une trop grande accumulation de liquide dans ses jambes. La libération de l'excès de fluides retenus empêchera d'autres causes d'IC ​​droite. (Faris, Flather, Purcell, Poole-Wilson & Coats, 2012) (10)

Chiffres : veuillez vous référer au bas de la page.

Figure 1Les stades de l'insuffisance cardiaque, suivis de la présentation type du patient et de la thérapie recommandée par stade (Bashore T.M., Granger C.B., Hranitzky P., Patel M.R. 2012).

Figure 2 Ces deux images montrent les différences observées dans une radiographie pulmonaire prise d'un cœur de taille normale et fonctionnant correctement, par rapport au cœur anormalement gros observé à la suite d'une insuffisance cardiaque congestive. Notre patient s'est présenté avec la radiographie pulmonaire vue à droite, dans laquelle une cardiomégalie avec infiltrat pulmonaire diffus est vue (Roméo, Ortiz, Miller, Ha, Cheesman, Kim, Rademacher et amp Jaski, 2010).

figure 3Cette image montre une vue d'ensemble des changements compensatoires effectués pendant l'insuffisance cardiaque (Cité de Lignes directrices pratiques pour la gestion de l'insuffisance cardiaque congestive).

Bashore T.M., Granger C.B., Hranitzky P., Patel M.R. (2012). Chapitre 10. Maladie cardiaque. Dans S.J.

McPhee, M.A. Papadakis, M.W. Rabow (Rédacteurs), Diagnostic Médical ACTUEL &

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Rapport de cas 3
Intégration des systèmes rénal et cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive avec azotémie prérénale


Développement du système de conduction cardiaque humaine

Le cœur humain devient le premier organe fonctionnel au début de la 3ème semaine de développement. Après 21 jours d'embryogenèse, un embryon humain mesure moins de 5 mm, et le cœur primordial est un « tube cardiaque » qui est relié au système circulatoire par les voies d'entrée et de sortie à l'entrée et à la sortie de l'organe naissant, respectivement (Figure 1A). Les cellules primitives, qui dérivent du mésoderme cardiaque, n'ont pas encore développé de sarcomères et de réticulum endoplasmique. Cependant, les cellules primitives présentent les signatures moléculaires de la « conduction lente », telles que l'expression du facteur de transcription T-box Tbx3, le canal 4 cyclique activé par l'hyperpolarisation (HCN4) 2,3 , les L- et T canaux calciques de type voltage-dépendants et connexine (Cx) 45. La connexine 30.2 est également spécifiquement exprimée dans le cœur de souris primitif 4 , mais son analogue humain, Cx 31.9, n'est pas détectable 5 . Pris ensemble, ces caractéristiques confèrent une automaticité oscillatoire myogénique péristaltique asthénique à l'organe à chambre unique, qui est observé comme un signal sinusoïdal dans un ECG (figure 1A) 6 . Il est important de noter que toutes les cellules présentent une activité de stimulateur cardiaque spontanée intrinsèque, mais une sous-population spécifique de cellules localisées dans la partie postérieure du tube se contracte plus rapidement et impose un taux plus élevé, ce qui conduit à une circulation unidirectionnelle à partir du pôle veineux (voie d'influx) au pôle artériel (voie d'éjection) 7 .

Aperçu schématique du développement cardiaque et de l'ECG associé. (A) À 21 jours d'embryogenèse, le tube cardiaque est connecté aux voies d'entrée (IFT) et de sortie (OFT) et génère une activité primitive et un ECG sinusoïdal. TA, tronc artériel BC, bulbus cordis PA, oreillette primitive PV, ventricule primitif. (B) À 24 jours d'embryogenèse, il y a expansion des chambres et apparition d'un « ECG de type adulte ». Le sinus veineux, l'oreillette et le ventricule apparaissent.

Les adaptations structurelles et physiologiques nécessaires du cœur primitif se produisent avec la croissance de l'embryon et la sophistication du système circulatoire. La prolifération des ballonnets auriculaire et ventriculaire, situés respectivement dorsalement et ventralement par rapport à l'axe du tube cardiaque, donne lieu aux zones distinctes suivantes : le sinus veineux, l'oreillette, le canal auriculo-ventriculaire, le ventricule gauche, le ventricule droit et le sac aortique (Figure 1B). Tout au long du « processus de bouclage » lors de la formation des cavités à la fin du premier mois de développement, le cœur se replie et adopte une « forme en S » 8 . Ces modifications structurelles s'accompagnent de changements dans les propriétés électriques de l'organe, provoquant une hétérogénéité dans le système de conduction 9,10. Le sinus veineux et le canal auriculo-ventriculaire présentent le même schéma de faible vitesse que les cellules primitives du tube cardiaque, tandis que les cellules nouvellement synthétisées (zones de la chambre) présentent les caractéristiques d'un système « haute vitesse/haute pression ». Histologiquement, ce « myocarde pré-chambre » prolifératif contient des sarcomères bien organisés et un réticulum endoplasmique développé. Moléculairement, l'extinction de Tbx3 conduit à l'apparition de protéines à « haute conductance » 11,12,13, telles que les connexines Cx40 et Cx43 14 , et le remplacement des canaux Ca 2+ de type L et T par la tension rapide -canal sodique activé Scn5a (Nav1.5) 15 . L'expression de HCN4 est également fortement diminuée dans le myocarde de travail, car ce tissu perd son activité intrinsèque de stimulateur cardiaque 16,17,18. La conduction ventriculaire est assurée par le myocarde trabéculaire de la partie dorsale du canal auriculo-ventriculaire, qui exprime les connexines à conduction rapide 19,20. Les caractéristiques spécifiques du canal AV sont responsables du « délai AV », un couplage électrique entre les segments conducteurs lents et rapides. Cette mise en place d'un système conducteur à deux vitesses au 25ème jour de développement est une caractéristique critique pour le bon fonctionnement du cœur 21, car elle garantit que le segment ventriculaire ne se contractera pas avant la fin de la contraction des portions amont du cœur. Dans le sinus veineux, l'expression de HCN4 et de Tbx3 est progressivement restreinte à une zone spécifique, le « sinus node primordium » ou « primor sinoatrial node » 22 les autres cellules de cette structure (cornes sinusiennes droite et gauche) finissent par perdre leur activité spontanée et devenir myocytes auriculaires actifs pendant le « processus d'atrialisation ». Ce nœud sino-auriculaire primaire se développe alors et forme une « tête » qui s'étend dans la corne sinusale droite 23 . De petits réseaux de cellules, les voies internodales, relient le SAN à la zone AV remodelée et envoient des projections dans les oreillettes droite et gauche (faisceau de Bachmann) 17,24. Un autre SAN peut être observé dans la partie gauche de la corne sinusale, mais cette structure transitoire dégénère généralement rapidement 25 . Une grande partie du canal auriculo-ventriculaire disparaît progressivement par différenciation en myocarde actif ou en apoptose. Seul un petit continuum du myocarde primitif Tbx3 + / Cx45 + /HCN4 + reste actif dans le système conducteur. Vers la 5ème semaine d'embryogenèse, ces cellules donnent naissance au « nœud auriculo-ventriculaire » (AVN), les faisceaux d'anneaux auriculo-ventriculaires droit et gauche. Ces faisceaux annulaires entourent les valves auriculo-ventriculaires 26 en formation. Le faisceau gauche, déjà observé dans le jeune cœur embryonnaire, est localisé à proximité de la valve mitrale. Le faisceau droit, qui se développe aux stades fœtal et néonatal, se forme autour de la valve tricuspide. Une structure fibreuse sépare alors les oreillettes des ventricules, empêchant tout couplage électrique et arythmies potentielles, et le nœud AV reste le seul point de connexion myocardique entre les oreillettes et les ventricules. Le faisceau AV émerge à la crête du septum interventriculaire en formation. Cette structure affiche des niveaux croissants de protéines à haute conduction (CX40) tout en maintenant les niveaux de marqueur primitif Tbx3. À mesure que le canal AV se rétrécit, un autre système de conduction rapide est nécessaire pour alimenter les ventricules en croissance 1 . Le « système de conduction ventriculaire périphérique » est le dernier élément du système de conduction à se différencier. Contrairement aux autres structures conductrices, elle ne provient pas des précurseurs myogéniques Tbx3 + du tube cardiaque. Bien que les ventricules se développent, deux sous-populations différentes de myocarde synthétisé apparaissent : un « composant de travail compact » et un « composant trabéculaire ». Le myocarde trabéculaire est à l'origine du système de conduction ventriculaire périphérique. Ces cellules affichent toujours une activité de stimulateur cardiaque spontanée, expriment HCN4 et présentent un «phénotype Cx45/Scn5a à haute vélocité».Les branches gauche et droite de His émergent au cours de la cloison interventriculaire, lorsque les myocytes trabéculaires pénètrent à l'intérieur des composants compacts du septum 27 . Avec l'épaississement des parois ventriculaires latérales et ventrales, les myocytes trabéculaires développent une structure supplémentaire, le réseau de Purkinje sous-endocardique 21,28, qui se développe notamment en réponse à un effet paracrine endothélial lors de la vascularisation des ventricules.

Dans le cœur humain mature et dans des situations physiologiques, l'activité du stimulateur cardiaque est générée dans le SAN, la structure dominante du système de conduction, qui est localisée dans la région supérieure de l'oreillette droite près de la veine cave supérieure (Figure 2). La dépolarisation spontanée cyclique et lente se propage à travers le tractus internodal et le faisceau de Bachmann pour atteindre le nœud AV à la base de l'oreillette droite. Cette contraction auriculaire ou « systole auriculaire », qui est visible sous la forme d'une « onde P » sur l'ECG, pousse le sang dans les ventricules (Figure 2). Les caractéristiques de faible vitesse du nœud AV sont cruciales pour un remplissage ventriculaire complet et actif. Le délai AV ou « intervalle P-Q » est observable dans l'ECG comme un segment de la ligne isoélectrique suivant l'onde P. L'impulsion électrique atteint alors le faisceau His et les composants à conduction rapide du système de conduction. La dépolarisation se produit rapidement, se divisant en deux branches His du septum interventriculaire et s'étendant à travers le réseau de Purkinje à l'intérieur du myocarde, conduisant à la « systole ventriculaire », connue sous le nom de contraction des ventricules de l'apex à la base, et à l'éjection du sang dans la circulation systémique ou pulmonaire. Cette dépolarisation se produit de l'endocarde à l'épicarde et peut être observée sous forme de « complexe QRS » dans l'ECG (Figure 2). Enfin, les ventricules se repolarisent. C'est la « diastole ventriculaire » ou « onde T » de l'ECG, où les ventricules se détendent puis commencent progressivement leur processus de remplissage passif. On pense que "l'onde U" représente la repolarisation des muscles papillaires ou des fibres de Purkinje.

Le système de conduction mature dans le cœur adulte et l'ECG associé. Caricature représentative du tissu de stimulateur cardiaque organisé dans le cœur humain mature. Les différentes régions du cœur et du système de conduction sont représentées, y compris le nœud sinusal, le muscle auriculaire, le nœud A-V, le faisceau commun, les branches du faisceau, les fibres de Purkinje et le muscle ventriculaire. Les potentiels d'action typiques pour chaque région et leur contribution respective à l'ECG sont indiqués. Un tracé typique d'un ECG montre l'« onde P », l'« intervalle P-Q » (ligne isoélectrique), le « complexe QRS », l'« onde T » et l'« onde U ».

Bien que le nœud AV, le faisceau AV, les cellules His et Purkinje présentent des activités électriques spontanées lorsqu'ils sont isolés et enregistrés avec la technique du patch clamp, leur taux de décharge intrinsèque est inférieur à celui des cellules SAN (30 à 40 dépolarisations par minute dans les cellules His/Purkinje, 40 à 50 dans l'AVN ou l'ensemble AV et environ 60 à 75 dans le SAN). Cette « suppression d'overdrive SAN » sur les autres éléments du réseau conducteur explique son rôle prépondérant dans l'entraînement du stimulateur cardiaque. Ces structures sont donc cantonnées à une fonction propagative, même si elles peuvent servir de « pacemaker backup » en cas de défaillance du SAN. Cependant, en raison de leurs propriétés électriques intrinsèques, ils peuvent également devenir des sources potentielles d'arythmie dans des situations physiopathologiques.


Un stimulateur cardiaque rudimentaire

Le but de cette revue est de discuter des nombreux rôles différents du Ca 2 & 43 dans la régulation de la fonction du stimulateur cardiaque dans le nœud sino-auriculaire (SAN). Les principaux déterminants de l'activité du stimulateur cardiaque restent controversés, comme l'illustrent les revues des groupes Lakatta et DiFrancesco (Lakatta et DiFrancesco, 2009 DiFrancesco et Noble, 2012a,b Lakatta et Maltsev, 2012 Maltsev et Lakatta, 2012). D'autres revues importantes ont été publiées au cours des 10 dernières années (Dobrzynski et al., 2007 Imtiaz et al., 2007 Wu et Anderson, 2014). Une revue complète de Mangoni et Nargeot présente également un aperçu précieux des mécanismes des stimulateurs cardiaques, en particulier en ce qui concerne les conclusions tirées des anomalies génétiques et des manipulations génétiques (Mangoni et Nargeot, 2008). Le point de départ de la discussion ici sera l'examen globalement excellent d'Irisawa et al. (1993) (voir aussi Irisawa (1978) et Noma (1996)) qui est très complet dans sa discussion sur les courants membranaires de surface. Irisawa et al. font peu ou pas d'inclusion de l'influence possible du Ca 2+ cytosolique, en particulier celui libéré par le réticulum sarcoplasmique (SR), car on en savait peu sur cet aspect des mécanismes du stimulateur cardiaque au moment de la rédaction de la revue. Ces dernières années, une grande partie du débat concernant l'origine de l'activité du stimulateur cardiaque dans le cœur a été présentée comme un choix entre deux mécanismes alternatifs, une horloge à membrane dans laquelle I(f) activé par l'hyperpolarisation joue le rôle dominant ou un & #x0201CCa 2+ clock” dans laquelle le moment de l'absorption et de la libération de Ca 2+ par le SR est le principal déterminant du rythme cardiaque (DiFrancesco et Noble, 2012a,b Lakatta et Maltsev, 2012 Maltsev et Lakatta, 2012 ).

Cette revue cherche à discuter des aspects plus larges de l'influence du Ca 2 & 43 sur l'activité du stimulateur cardiaque que ceux qui sont fréquemment considérés dans les débats sur l'importance relative du Ca 2 & 43 et des horloges membranaires. Les preuves discutées ci-dessous soutiennent l'opinion selon laquelle une variété de courants ioniques en plus de I(f) peut contribuer à la synchronisation de l'horloge membranaire, que ces événements sont potentiellement modulés par le Ca 2 & 43 intracellulaire de plusieurs manières et que le l'importance relative de ces voies peut varier dans différentes conditions physiologiques et cliniques. Nous considérons les données relatives au rôle de l'horloge Ca 2 & 43 dans une gamme de conditions, et discutons si une telle horloge doit dépendre uniquement des étincelles spontanées de Ca 2 & 43 ou des libérations locales de calcium (LCR) ou si d'autres Ca 2 & rythmiques #43 -Les mécanismes dépendants doivent également être pris en compte pour former une image complète. Il semble que l'horloge Ca 2 & 43 pourrait jouer un rôle fondamentalement important pour le mécanisme de synchronisation du stimulateur cardiaque dans des conditions particulières, mais dans de nombreuses circonstances pourrait jouer un rôle d'interaction coopérative avec l'horloge membranaire.

Les mécanismes de synchronisation pour différents types d'activité du stimulateur cardiaque ont été discutés dans de nombreux tissus différents, y compris les oscillations dans les muscles lisses, les cellules interstitielles, le cerveau et le cœur (par exemple, Berridge et Galione, 1988). Les mécanismes comprennent ce que l'on a appelé les oscillateurs à membrane et les oscillateurs Ca 2 & 43 cytosoliques dans les muscles lisses et le cerveau, et les idées concernant une horloge Ca 2 & 43 ne sont pas propres au cœur (Imtiaz et al., 2006 McHale et al., 2006 Berridge , 2008 Imtiaz, 2012).

Dans le cœur, une caractéristique clé qui distingue le tissu du stimulateur cardiaque du muscle auriculaire environnant est l'absence d'influence stabilisatrice de IK1. D'autres caractéristiques importantes sont la présence de la protéine connexine Cx45 (Coppen et al., 1999) et I(f) (Biel et al., 2002) et l'absence de Cx43 (ten Velde et al., 1995), mais le manque de jeK1 est particulièrement important sur le plan fonctionnel pour les raisons suivantes. La présence de moiK1 canaux dans les myocytes auriculaires et ventriculaires est responsable du potentiel mV de la membrane au repos dans ces cellules, dominé par le potentiel d'équilibre des ions potassium dans les solutions physiologiques. En l'absence de moiK1 le potentiel de membrane SAN n'est pas forcé à “rest” à ce potentiel. De plus, le manque de jeK1 La voie conductrice conduit à une résistance membranaire considérablement accrue (conductance réduite) dans les cellules SAN par rapport aux myocytes auriculaires et ventriculaires, ce qui permet à de très faibles courants ioniques d'exercer une influence profonde sur le potentiel membranaire. À cet égard, il est également pertinent de considérer que les myocytes SAN présentent une petite capacité cellulaire (de l'ordre de 30� pF) ne nécessitant à son tour que de faibles courants pour charger ou décharger la capacité membranaire. L'importance du manque de jeK1 dans le tissu de stimulateur cardiaque SAN de mammifère a été démontrée pour la première fois dans un article important d'Irisawa (Noma et al., 1984) (voir également Shibata et Giles, 1985 pour des observations similaires dans le tissu de stimulateur cardiaque d'amphibien). La susceptibilité aux oscillations provoquant une activité spontanée lorsque jeK1 est supprimée dans le tissu ventriculaire a également été démontrée par Miake et al. (2002).

Bien qu'il n'y ait pas de potentiel « Cresting » dans une cellule de stimulateur cardiaque présentant une activité électrique continue, une observation importante est que lorsque l'activité du stimulateur cardiaque est arrêtée (par exemple par la nifédipine, un bloqueur des canaux Ca 2&# 43 de type L (Kodama et al., 1997), ou par des bloqueurs de canaux potassiques voltage-dépendants (Lei et al., 2001) la membrane adopte un potentiel au moins pendant une période de secondes à environ � à � mV. Un potentiel similaire est adopté quand spontané l'activité est arrêtée par chélation du Ca 2 & 43 cytosolique avec du BAPTA intracellulaire (Capel et Terrar, ce numéro, et voir plus loin). (1975). Encore une fois, un potentiel similaire est enregistré dans le sinus veineux des amphibiens lorsque l'activité spontanée est "carrestée" par la nifédipine (Bramich et al., 1993). Verheijck et al. (1995) ont également décrit un "courant de fond" avec un potentiel d'inversion de & #x0221232 mV dans le nœud SA du lapin en présence de nifédipine et E-4031.”

Avec cette conductance "d'arrière-plan" comme point de départ, un stimulateur cardiaque très simple peut être construit dans lequel un potentiel d'action ascendant porté par les ions calcium conduit à une dépolarisation qui active ensuite une conductance potassique voltage-dépendante et cela provoque à son tour une repolarisation . La désactivation des canaux potassiques entraînera alors une suppression de l'influence hyperpolarisante et permettra à la membrane de revenir vers son niveau de « croissance » en raison de l'influence de la voie de conductance de fond (figure 1A). Les premiers travaux de modélisation ont suggéré que ce mécanisme est capable de maintenir la génération de potentiel d'action spontanée (Hauswirth et al., 1968) et voir (Noble et al., 1992).

Figure 1. (A) montre un modèle simple de fonction de stimulateur cardiaque dans lequel il existe un courant/une conductance de �kground” avec un niveau de courant nul entre � et � mV. Il existe de nombreuses preuves d'une telle voie, bien que, comme indiqué dans le texte, la nature de la ou des conductance(s) contribuant à cette voie reste mal comprise. Cependant, étant donné l'existence de cette voie, l'activité du stimulateur cardiaque peut être maintenue par l'activation séquentielle des canaux ioniques voltage-dépendants K + et Ca 2+, notant que la désactivation de la conductance K + (gK) après la repolarisation sera associé à la dépolarisation 𠇍iastolique” ou du stimulateur cardiaque à mesure que le potentiel se déplace vers le niveau de courant zéro pour la conductance �kground”. Lorsque le potentiel membranaire atteint le seuil des canaux Ca 2 & 43 voltage-dépendants, l'activation de ces canaux (augmentation de gCalifornie) conduira à la montée du potentiel d'action et la dépolarisation activera les canaux potassiques voltage-dépendants pour terminer le cycle d'activité répétitive. Les lignes pointillées verticales montrent une division approximative de la période de temps du cycle du stimulateur cardiaque pour représenter ces phases d'activation et de désactivation du canal. L'enregistrement expérimental qui illustre ces phases a été enregistré à partir d'un myocyte SAN de cobaye dans notre laboratoire et est similaire aux enregistrements des figures 2 et 5 (ainsi qu'aux enregistrements de Capel et Terrar dans ce numéro). Une représentation mathématique formelle de ces changements de conductance n'a pas été construite, mais l'analyse est largement similaire aux principes utilisés pour le modèle mathématique de base présenté par Hauswirth, Noble et Tsien en 1968 pour tenir compte de l'activité spontanée dans les fibres de Purkinje (Hauswirth et al ., 1968).(B) montre une description plus complète des conductances et courants ioniques sous-jacents à l'activité du stimulateur cardiaque, y compris gCAL et gChat (conductance fournie par les deux variétés de canaux Ca 2 & 43 voltage-dépendants dans le muscle cardiaque), gKs et gKr (les canaux K + dépendants de la tension qui s'activent lentement et rapidement), gF (la conductance associée aux canaux activés par l'hyperpolarisation et transportant le courant 𠇏unny”), gst (les canaux de courant entrant soutenus), et jeNCX (le courant NCX censé circuler tout au long du cycle cardiaque, comme indiqué plus en détail dans la figure 2). De nouveau, les lignes pointillées verticales montrent une division approximative de la période de temps du cycle du stimulateur cardiaque pour représenter différentes phases d'activation et de désactivation de canal.

Un modèle plus complet qui sera utilisé comme cadre pour une discussion ultérieure est présenté à des fins de comparaison dans la figure 1B.

Même dans une revue mettant l'accent sur les nombreux rôles du Ca 2+, l'existence d'un courant de fond avec un potentiel d'inversion dans la région de � à � mV est si fondamentalement importante pour les mécanismes de stimulateur cardiaque qu'elle mérite davantage discussion. Il est également concevable que cette voie mal comprise soit elle-même dépendante du Ca 2+. La première question qui découle du modèle simple est de savoir comment le niveau de “pseudo au repos” de � à � mV est déterminé et quelle est, à son tour, la sélectivité de la membrane vis-à-vis des différents ions à un tel x0201Cpseudo potentiel de repos” lorsque les canaux voltage-dépendants ne sont pas actifs.


Introduction

Il existe >33 000 espèces de poissons existantes (http://www.fishbase.org/home.htm), qui – à l'exception de ∼30 espèces – sont des ectothermes (Dickson et Graham, 2004). Ils habitent des habitats aquatiques thermiquement diversifiés et leurs tolérances thermiques varient de -2,5 °C à +44 °C (Somero et DeVries, 1967 Bennett et Beitinger, 1997). Sur la base des limites de tolérance à la température, les poissons peuvent être grossièrement divisés en deux groupes : les spécialistes thermiques (les sténothermes, voir le glossaire) et les généralistes thermiques (les eurythermes, voir le glossaire), capables de survivre dans une plage de températures étroite et large, respectivement. Les poissons des régions tempérées nordiques survivent généralement à des températures proches du point de congélation, alors que leur limite supérieure de tolérance thermique est variable (Beitinger et al., 2000). Les espèces tropicales, comme le poisson zèbre (Danio rerio), ne tolèrent pas les températures glaciales, mais peuvent survivre brièvement à des températures similaires ou supérieures (+40°C) à la température corporelle des endothermes (Cortemeglia et Beitinger, 2005 López-Olmeda et Sánchez-Vázquez, 2011 Johnson et al ., 2014). Dans de nombreux habitats, les poissons subissent des changements de température marqués à différentes échelles de temps. Lorsqu'ils nagent à différentes profondeurs, traversent la thermocline (voir Glossaire) ou sont exposés à des changements de température diurnes dans les bassins de marée ou d'autres plans d'eau peu profonds, la température corporelle des poissons peut changer de quelques degrés à 20°C sur une échelle de temps de quelques minutes. en heures (Gunter, 1941 Brill et al., 1999 Nakano et Iwama, 2002 Fangue et Bennett, 2003 Cooke et al., 2008 Caudill et al., 2013 Shiels et al., 2015). De nombreux poissons subissent des changements de température plus soutenus d'une ampleur similaire (ou supérieure) entre les saisons.

Pour les poissons ectothermes, la température est le principal facteur abiotique qui détermine le taux métabolique de l'animal et impose des exigences à la circulation sanguine et à la fonction cardiaque. Parce que le débit cardiaque (CO voir glossaire), le volume de sang pompé par le cœur dans une unité de temps, est le produit de la fréquence cardiaque (FH) et le volume systolique, FH a un effet direct sur la fonction de pompage du cœur. FH est accéléré et ralenti par des augmentations et des diminutions aiguës de la température de l'eau, respectivement, et par ce moyen, le CO est ajusté pour correspondre aux changements du taux métabolique dépendant de la température (Brett, 1971 Barrionuevo et Burggren, 1999 Lefrançois et Claireaux, 2003). En effet, FH est le principal facteur de régulation de la circulation dépendant de la température chez les poissons (Steinhausen et al., 2008 Mendonça et Gamperl, 2010). Étant donné que les mécanismes ioniques et moléculaires de l'excitation électrique sont, en principe, similaires chez les poissons sténothermiques et eurythermiques (Lim et al., 2013), une meilleure connaissance des mécanismes de base impliqués pourrait nous aider à formuler des hypothèses unificatrices sur les changements dépendant de la température dans FH et le CO et les réponses thermiques des poissons. Dans cette revue, je présente un aperçu des données actuelles sur l'excitation électrique dans les cœurs de poisson sous différents régimes de température, en mettant l'accent sur le rôle de la diaphonie entre les principaux courants ioniques Na + et K + voltage-dépendants du sarcolemme cardiaque (SL) dans la régulation de l'initiation et de la durée du potentiel d'action cardiaque (PA). L'excitation électrique du cœur stimule la contraction cardiaque. Par conséquent, l'étude de l'excitabilité cardiaque peut fournir des informations importantes sur les mécanismes par lesquels la fonction cardiaque est adaptée à différents habitats thermiques, s'acclimate aux fluctuations de température saisonnières régulières et répond aux changements de température aigus. Étant donné que les modèles climatiques mondiaux prédisent des augmentations de la fréquence, de la gravité et de la durée des extrêmes de température dans un proche avenir (Rummukainen, 2012 Seneviratne et al., 2012), les études sur la dépendance à la température de l'excitabilité électrique devraient accroître notre compréhension des mécanismes qui limitent la survie et les performances des ectothermes, et ainsi aider à identifier les possibles « gagnants et perdants » du changement climatique (Somero, 2010).


Libération de calcium induite par le calcium

Libération de calcium induite par le calcium (CICR) est un processus par lequel le calcium peut déclencher la libération de calcium supplémentaire du réticulum sarcoplasmique musculaire. "Proposé à l'origine pour le muscle squelettique dans les années 1970, des recherches ultérieures ont révélé qu'il est encore plus prononcé dans le muscle cardiaque. Il est maintenant évident que le CICR est un processus de signalisation cellulaire largement répandu, présent même dans de nombreuses cellules non musculaires, par ex. dans les cellules bêta pancréatiques sécrétant de l'insuline et de nombreuses autres cellules.

La membrane des cellules musculaires (sarcolemme) contient de nombreux récepteurs ioniques. L'un d'eux est le canal ionique voltage-dépendant DHPR (récepteur dihydropyridine) qui permet l'entrée des ions calcium dans le cytosol. Le réticulum sarcoplasmique (version myocytaire du réticulum endoplasmique) stocke les ions calcium. Sur le réticulum sarcoplasmique se trouve un récepteur appelé récepteur de la ryanodine, qui est sensible aux ions calcium cytosoliques. Le récepteur de la ryanodine (RYR) est un canal de libération du calcium qui libère les réserves de calcium du réticulum sarcoplasmique (SR).L'augmentation des ions Ca 2+ intracellulaires incite le RYR à libérer encore plus de Ca 2+ du SR.

Le but de ce mécanisme est de libérer une proportion très faible, mais significative, de calcium dans le cytosol du muscle. Les ions calcium finissent par se lier à une protéine accessoire présente sur le filament d'actine, ce qui stimule la contraction musculaire.

Les ions Ca 2+ sont un élément clé de la contraction musculaire.


Résumé : La stimulation cardiaque est un processus physiologique de base, et les mécanismes cellulaires impliqués dans cette fonction ont toujours attiré l'attention des chercheurs. Le DROLE" (jeF), décrit à l'origine dans les myocytes des ganglions sino-auriculaires comme un courant entrant activé lors de l'hyperpolarisation à la plage de tensions diastolique, a des propriétés appropriées pour générer une activité répétitive et pour moduler la fréquence spontanée. Le degré d'activation du courant drôle détermine, à la fin d'un potentiel d'action, la raideur de la dépolarisation de phase 4 donc, la fréquence de déclenchement du potentiel d'action. Parce que jeF est contrôlé par l'AMPc intracellulaire et est ainsi activé et inhibé par la stimulation des récepteurs β-adrénergiques et muscariniques M2, respectivement, il représente un mécanisme physiologique de base médiateur de la régulation autonome de la fréquence cardiaque. Compte tenu de la complexité des processus cellulaires impliqués dans l'activité rythmique, une quantification exacte de la mesure dans laquelle jeF et d'autres mécanismes contribuent au rythme cardiaque est encore une question débattue, une mine d'informations recueillies depuis que le courant a été décrit pour la première fois il y a plus de 30 ans s'accorde clairement à identifier jeF comme un acteur majeur à la fois dans la génération d'activité spontanée et le contrôle de la fréquence. jeF- la stimulation cardiaque dépendante est récemment passée d'un concept de base physiologiquement pertinent, tel que décrit à l'origine, à un concept pratique qui a plusieurs applications cliniques potentiellement utiles et peut être utile dans des conditions thérapeutiquement pertinentes. En règle générale, étant donné leur rôle exclusif dans la stimulation cardiaque, les canaux f sont des cibles idéales pour les médicaments visant à contrôler la fréquence cardiaque de manière pharmacologique. Les molécules capables de se lier spécifiquement aux canaux f et de les bloquer peuvent ainsi être utilisées comme outils pharmacologiques pour la réduction de la fréquence cardiaque avec peu ou pas d'effets secondaires cardiovasculaires indésirables. En effet, un inhibiteur sélectif du canal f, l'ivabradine, est aujourd'hui disponible dans le commerce comme outil dans le traitement de l'angor chronique stable. En outre, plusieurs mutations de perte de fonction de HCN4 (hyperpolarisation-activated, cyclic-nucleotide gated 4), la principale sous-unité constitutive des canaux f dans les cellules du stimulateur cardiaque, sont connues aujourd'hui pour provoquer des troubles du rythme, comme par exemple la bradycardie sinusale héréditaire. . Enfin, les méthodes basées sur les gènes ou les cellules pour l'administration in situ de canaux f au muscle cardiaque silencieux ou défectueux représentent de nouvelles approches pour le développement de stimulateurs biologiques capables à terme de remplacer les appareils électroniques.

L'activité contractile auto-entretenue est une fonction cardiaque fondamentale, essentielle à la vie, et il n'est pas surprenant que ses caractéristiques aient suscité l'intérêt des chercheurs depuis les premières tentatives de description de l'anatomie et de la physiologie du cœur.

Une prise de conscience de la présence d'une activité spontanée peut être trouvée dans les travaux de Claudius Galen, qui, au IIe siècle après J. n'a pas besoin de nerfs pour remplir sa fonction. 1 Aussi, plusieurs siècles plus tard, Léonard de Vinci, qui a dessiné les détails anatomiques de tous les organes du corps avec un dessin inégalé et a pratiqué ses connaissances avec des cadavres disséqués, s'est rendu compte que le cœur a une activité autonome. (« Del core. Questo si muove da sè, e non si ferma, se non éternellemente » : « Quant au cœur : il se meut et ne s'arrête jamais, sauf pour l'éternité » [traduit par Noble 2 ]).

Une approche moderne de la compréhension de l'initiation et de la propagation du stimulateur cardiaque a cependant dû attendre encore quelques siècles, jusqu'à la découverte du faisceau reliant l'oreillette et le ventricule par Wilhelm His, le nœud auriculo-ventriculaire par Sunao Tawara et le nœud sino-auriculaire par Arthur Keith et Martin Flack de la fin du 19e au début du 20e siècle 3 et le développement ultérieur des techniques électrophysiologiques. 4 Il est maintenant bien établi que le nœud sino-auriculaire (SAN) est la région naturelle du stimulateur cardiaque et que les cellules de cette région sont à la base de la stimulation cardiaque. Contrairement aux cellules génératrices de force du muscle travaillant, dont l'activité principale est mécanique, les myocytes sino-auriculaires ont la propriété particulière de potentiels d'action répétitifs auto-générés et ont en conséquence un système contractile peu développé, leur fonction principale est électrique et non mécanique. Les potentiels d'action provenant de la région centrale du nœud sino-auriculaire se propagent d'abord à travers les oreillettes, puis, après une transition lente à travers le nœud auriculo-ventriculaire, se propagent à travers les ventricules via le tissu de conduction spécialisé. Les myocytes SAN sont donc responsables de l'initiation de l'activité spontanée et du contrôle de la fréquence cardiaque.

Compte tenu de la pertinence fondamentale de la stimulation cardiaque, les processus cellulaires/moléculaires qui la sous-tendent ont toujours été une cible majeure des études cardiaques. 2 Qu'est-ce qui fait battre spontanément une cellule SAN ? L'observation originale faite par Galien sur des cœurs isolés peut être faite aujourd'hui sur des cellules SAN individuelles, qui continuent à battre après isolement enzymatique, tant que les conditions métaboliques et environnementales le permettent, bien que le SAN soit la région cardiaque la plus densément innervée par le nerf vagal et sympathique. terminaisons, la génération de potentiels d'action spontanés est clairement une propriété intrinsèque des cellules SAN indépendante de l'innervation.

Un trait distinctif des cellules spontanément actives, absentes des myocytes du muscle travaillant, est la présence dans leur potentiel d'action de la dépolarisation diastolique (ou stimulateur cardiaque) de phase 4. Après la fin d'un potentiel d'action, pendant la phase 4, la tension membranaire se dépolarise lentement jusqu'à ce qu'elle atteigne le seuil de déclenchement d'un autre potentiel d'action. La dépolarisation diastolique est donc responsable de l'activité répétitive, et, pour comprendre le pacemaking, l'intérêt des chercheurs s'est pour des raisons évidentes concentré sur les mécanismes générant et contrôlant cette phase du potentiel d'action.

Le mécanisme du stimulateur cardiaque, interprété à l'origine comme résultant de la décroissance d'un courant K+ sortant lors de la dépolarisation diastolique, 5 a été réévalué à la fin des années 70 avec la découverte dans les cellules SAN du courant « drôle », c'est-à-dire un courant entrant activé sur hyperpolarisation dans la gamme diastolique de tensions. Cela a fourni une nouvelle interprétation de la stimulation cardiaque, selon laquelle la dépolarisation du stimulateur cardiaque était générée par l'activation de la jeF pendant la diastole. 6

Plusieurs données recueillies pendant plus de 30 ans depuis sa découverte ont fourni des preuves convaincantes que le drôle de courant a un rôle majeur dans la stimulation et la modulation du rythme, bien que ce concept soit encore fortement débattu à la lumière de la complexité croissante des processus cellulaires impliqués dans tous les aspects. de génération et de maintien du rythme. 7 Une compréhension plus approfondie de la base moléculaire des propriétés des canaux amusants a été obtenue avec le clonage à la fin des années 1990 de leurs corrélats moléculaires, les canaux HCN (hyperpolarisation-activated, cyclic-nucleotide gated). 8-13 Plus récemment, l'intérêt pour le concept de stimulation cardiaque basée sur des canaux amusants s'est encore accru grâce au développement d'applications de ce concept ayant une pertinence clinique.

Cette revue aborde les principales propriétés des canaux amusants, leur contribution à la stimulation cardiaque et comment le concept de stimulation basée sur les canaux amusants peut être exploité dans des applications cliniques. Des comptes rendus plus détaillés des propriétés biophysiques des composants moléculaires des canaux amusants, les canaux HCN, sont donnés ailleurs. 14,15

Tableau 1. Abréviations et acronymes non standard

Preuve physiologique : jeF Les propriétés sont bonnes pour un mécanisme chargé de générer un processus de dépolarisation lent (diastolique) et de moduler son taux

Les propriétés générales

Les détails des propriétés générales du courant amusant ont été décrits dans les premiers travaux de revue 4,16 et plus récents 7,17,18 et seules les caractéristiques essentielles et leur pertinence physiologique sont discutées ici.

jeF a été initialement décrit dans le tissu SAN du stimulateur cardiaque. 19 Il est activé lors de l'hyperpolarisation à des tensions inférieures à environ -40/−45 mV et se trouve vers l'intérieur dans sa plage d'activation, son potentiel d'inversion étant d'environ -10/−20 mV, résultat de la perméabilité ionique mixte Na + et K + du courant plus tard enquêté. 20 Parce que l'activation d'un courant entrant conduit à la dépolarisation, la simple observation que le jeF la plage d'activation chevauchait la plage de tensions où la dépolarisation diastolique se produit dans les cellules SAN (environ -40 à -65 mV) était en soi favorable à l'idée que jeF pourrait être un candidat approprié pour générer la phase diastolique, agissant ainsi comme un courant « stimulateur cardiaque ». Ce point de vue était encore renforcé par la preuve que jeF augmente pendant la perfusion d'adrénaline. 19 jeF semble donc avoir des propriétés appropriées non seulement pour la génération d'activité spontanée, mais aussi pour l'accélération sympathique de la vitesse.

JeK2 Réinterprétation

La découverte de jeF représentait la proposition d'un nouveau mécanisme, l'activation d'un courant entrant, capable d'expliquer la génération d'activité spontanée, mais posait également un problème, car ce mécanisme contrastait avec un mécanisme bien établi, apparemment incontestable, proposé plus d'une décennie plus tôt pour sous-tendre le stimulateur cardiaque. l'activité des fibres de Purkinje : la décroissance d'un courant K + sortant activé par la dépolarisation, la jeK2 courant. 5 Le jeK2L'hypothèse de la désintégration était également étayée par des preuves d'une stimulation dépendante de l'adrénergie du courant capable de contribuer à la modulation du rythme sympathique. 21 Comment était-il possible que 2 processus complètement différents, basés sur des courants de nature ionique totalement différente, puissent sous-tendre la génération de stimulateurs cardiaques dans 2 types de myocytes appartenant au même système de conduction cardiaque ? Le casse-tête était encore plus déconcertant car, à une analyse approfondie, plusieurs caractéristiques de jeF dans les cellules SAN semblaient étonnamment similaires à celles des jeK2 dans les fibres de Purkinje. 22

Deux ans après la description originale de jeF, le puzzle a été résolu avec la réinterprétation de la nature ionique et de la cinétique du jeK2 courant 6,20 : jeK2 s'est en fait avéré être, comme jeF, un courant entrant activé sur hyperpolarisation et porté par Na + et K + , plutôt qu'un pur courant K + activé sur dépolarisation. Comment un courant entrant comme jeF pourrait se comporter comme un courant K + pur, avec un potentiel d'inversion proche du potentiel d'équilibre K + attendu, s'explique par la présence dans les fibres de Purkinje d'un important composant K + rectifiant vers l'intérieur (jeK1), qui a diminué au cours des fortes étapes d'hyperpolarisation utilisées pour étudier jeK2 23 la superposition de ce composant avec jeF généré un « faux » potentiel de retournement proche du potentiel d'équilibre K+.

Notez que les myocytes SAN n'expriment pas de jeK1 24, une propriété responsable du niveau dépolarisé de dépolarisation diastolique dans ces cellules donc, un jeK1-le processus d'appauvrissement K + dépendant ne se produit pas pendant l'hyperpolarisation voltage-clamp, ce qui explique pourquoi la nature interne de jeF a pu être rapidement identifié dans les cellules SAN, mais n'a pas été détecté dans les fibres de Purkinje.

L'utilisation de baryum pour bloquer jeK1, et ainsi supprimer le jeK1-composant dépendant, a transformé le jeK2 de la fibre de Purkinje en jeF. 6 Ce résultat a été particulièrement dramatique car il a dévoilé la nature activée par l'hyperpolarisation jeK2, un courant K + apparemment pur.

L'identité entre les 2 courants « pacemaker » dans les 2 tissus cardiaques a conduit à une théorie intégrée de l'origine de la stimulation cardiaque dans différentes régions de stimulation cardiaque. Une caractérisation systématique du drôle de courant a suivi la réinterprétation de jeK2 et son identification avec jeF. 2,25

Modélisation numérique

Peu de temps après le premier jeF description et la réinterprétation de jeK2, le roman jeF Les propriétés ont été intégrées dans des modèles numériques et se sont avérées capables d'expliquer pleinement plusieurs aspects de l'activité électrique du SAN 26 et de la fibre de Purkinje 16, y compris la génération de la dépolarisation diastolique et des potentiels d'action spontanée.

Les jeF- la contribution dépendante à la dépolarisation diastolique peut être décrite simplement sur la base de la jeF Propriétés. En bref, lorsque pendant la partie dépolarisée du potentiel d'action, à des tensions positives, jeF est complètement désactivé, aucune contribution n'est disponible. Pendant la repolarisation cependant, lorsque la tension hyperpolarise en dessous d'environ -40/-45 mV (le jeF seuil d'activation), le courant s'enclenche et augmente progressivement, s'opposant d'abord puis arrêtant le processus de repolarisation (au potentiel diastolique maximal) et initiant enfin la dépolarisation diastolique. La repolarisation du potentiel d'action est entraînée chez le lapin SAN principalement par le courant K + retardé (jeKr), le courant K + retardé rapide circulant dans les canaux HERG, 27 et pendant la dernière partie de la repolarisation et la toute première partie de la dépolarisation diastolique, le courant net sera principalement composé d'une somme presque équilibrée (légèrement vers l'intérieur) de la jeF et l'extérieur jeKr changements de jeKr se traduira donc clairement par des changements dans la fraction très précoce de la dépolarisation du stimulateur cardiaque, ainsi que pendant la repolarisation.

Les jeF la contribution se termine lorsque, à la fin de la dépolarisation diastolique, les processus dépendants du Ca 2+ prennent le relais et que le seuil d'activation du courant Ca 2+ de type L et de déclenchement du potentiel d'action est atteint. Bien que la désactivation de jeF à des tensions dépolarisées est rapide, la coupure complète du courant ne se produira que pendant la fraction très précoce du potentiel d'action, ce qui fournit un bref intervalle de temps pendant lequel jeF transporte un courant sortant à des tensions positives. Comme cela est discuté ci-dessous (voir la figure 4), cet intervalle de temps est essentiel pour l'action de bloqueurs de canal f spécifiques.

Figure 4. Le bloc Ivabradine de canaux amusants dépend du courant. La dépendance à la tension de jeF bloc par l'ivabradine 3 μmol/L (cercles pleins en bas) passe à des tensions plus négatives (cercles vides), lors de la réduction de la concentration externe de Na + de 140 à 35 mmol/L, d'environ la même quantité que le potentiel d'inversion de jeF (qui passe de -18,4 mV de -16 à -34,4 mV) cela indique que le comportement dépendant de la tension est en fait la manifestation d'une dépendance « courant » du bloc. Une conclusion similaire découle de l'observation que le changement de bloc le plus abrupt se produit à travers le potentiel d'inversion pour les deux courbes. En haut, traces d'échantillon enregistrées en concentration normale et réduite de Na +, comme indiqué, pendant des étapes répétitives (1/6 Hz) jusqu'à -100 mV à partir d'un potentiel de maintien de -30 mV, dans des conditions de contrôle et après un blocage à l'état d'équilibre par l'ivabradine. Données adaptées de Bucchi et al. 107

Modulation de fréquence autonome

Le SAN des mammifères est densément innervé par des fibres nerveuses autonomes régulant le chronotropisme cardiaque. La stimulation β-adrénergique sympathique agit en accélérant, et la stimulation muscarinique parasympathique en ralentissant le rythme cardiaque. Comme mentionné ci-dessus, la description originale de jeF dans le SAN s'accompagnait de la découverte que le courant est également augmenté par l'adrénaline, d'une manière qui pourrait expliquer l'action d'accélération de la stimulation sympathique. 19

Lorsque les cellules SAN sont surfusionnées avec des solutions contenant de faibles concentrations d'agonistes adrénergiques, l'accélération de la vitesse spontanée est associée à une pente plus raide de dépolarisation diastolique, avec peu de modification de la durée et de la forme du potentiel d'action. Une analyse post hoc des données de Brown et al (1979) 19 illustre cette observation pour leurs enregistrements originaux, comme le montre la figure 1A (à droite), où la trace enregistrée dans l'adrénaline est décalée de manière à avoir une superposition des potentiels d'action de contrôle et d'adrénaline. .

Figure 1. De faibles concentrations de transmetteurs autonomes modifient la fréquence en modifiant la pente de la dépolarisation diastolique. A, Activité spontanée enregistrée à partir d'une préparation de SAN dans une solution de Tyrode témoin et lors d'une perfusion avec 50 nmol/L d'adrénaline, comme indiqué (à gauche) (adapté de Brown et al 19 ) en déplaçant horizontalement les traces de manière à faire remonter l'action potentiels coïncident montre que la plupart de l'accélération du taux d'adrénaline est attribuable à l'accentuation de la dépolarisation diastolique (à droite). B. Dans les enregistrements monocellulaires, l'accélération attribuable à l'isoprénaline 10 nmol/L et le ralentissement attribuable à l'ACh 3 nmol/L résultent également de changements de pente de dépolarisation diastolique, avec peu de modification de la durée du potentiel d'action.

De toute évidence, l'accélération du rythme induite par l'adrénaline est presque entièrement attribuable au raccourcissement de la durée diastolique associé à une pente plus rapide de la dépolarisation diastolique, alors que seuls des changements minimes se produisent dans la forme et la durée du potentiel d'action. Ceci est en accord avec l'hypothèse selon laquelle le processus responsable de la dépolarisation diastolique (c'est-à-dire, jeF activation) est une cible importante de la régulation du rythme sympathique.

Bien que la description du jeF réponse à l'adrénaline a été une première indication de l'implication de jeF dans la modulation autonome de la fréquence cardiaque, beaucoup de travail était encore nécessaire pour définir plus complètement d'autres aspects de la jeF fonction. Plusieurs observations supplémentaires ont fourni une description détaillée de jeF caractéristiques et plus de preuves soutenant sa pertinence pour la génération de stimulateurs cardiaques et le contrôle de la fréquence. Il a été montré par exemple que la stimulation des récepteurs β-adrénergiques (AR) augmente jeF en déplaçant la courbe d'activation du courant vers des tensions plus positives, sans modification de la conductance, résultat également confirmé par des mesures monovoie. 28,29 Le décalage dépolarisant de jeF courbe d'activation est attribuable à l'augmentation -AR-dépendante de l'AMPc intracellulaire, le deuxième messager dans jeF modulation. Comme l'a montré plus tard l'analyse des macropatchs, l'AMPc décale positivement la courbe d'activation du canal f non par un processus dépendant de la phosphorylation, mais directement en se liant aux canaux. 30 Ce fut la première preuve, confirmée plus tard avec le clonage des canaux HCN, que les canaux drôles et CNG (cycliques à nucléotides bloqués) ont des propriétés similaires et appartiennent en fait à la même superfamille.

Une compréhension plus complète de la jeF rôle dans le contrôle de la fréquence cardiaque a été atteint au milieu/fin des années 1980, avec la démonstration que jeF est fortement inhibée par la stimulation parasympathique, selon un mécanisme opposé à celui associé à la stimulation β-AR, c'est-à-dire un décalage négatif de la courbe d'activation du courant attribuable à l'inhibition induite par la muscarinique de l'adénylate-cyclase et à la réduction de l'AMPc. 31,32

La stimulation vagale induit un effet chronotrope négatif en libérant de l'acétylcholine (ACh) (Figure 1B), et lorsque la modulation muscarinique de jeF a été découvert, l'opinion établie, basée sur les premières expériences 33, était que le mécanisme responsable du ralentissement induit par l'ACh est l'activation d'un courant K + dépendant de l'ACh. 34 Les nouveaux éléments de preuve ont contesté ce point de vue et ont soulevé la question de savoir si, et dans quelle mesure, la dépendance muscarinique jeF l'inhibition était impliquée dans le chronotropisme négatif induit par le vagal pourquoi 2 mécanismes différents devraient-ils fonctionner simultanément pour ralentir la fréquence cardiaque lors de la stimulation vagale ? Cette question a été abordée en étudiant les plages de concentration d'ACh nécessaires pour activer les 2 mécanismes. Le résultat était surprenant, dans la mesure où les concentrations étaient assez différentes : alors que de faibles doses d'ACh (jusqu'à 0,01 à 0,03 μmol/L) se sont avérées inhiber jeF, des concentrations 20 fois plus élevées étaient nécessaires pour activer la conductance du courant K + également, les faibles doses d'ACh actives sur jeF inhibition (mais pas sur jeK,Ach activation) étaient parfaitement capables de ralentir le taux d'activité spontanée des cellules du stimulateur cardiaque (figure 1B). 35 La conséquence de cette découverte a été l'introduction d'un nouveau concept dans la physiologie de la régulation autonome de la fréquence cardiaque : ces résultats ont montré que l'effet chronotrope négatif des stimuli vagaux faibles à modérés est médié par jeF inhibition, non par activation d'un courant K+.

Parallèlement à la modulation dépendante de l'AMPc, d'autres mécanismes contrôlent la fonction de canaux amusants, comme le montrent les études de canaux natifs et/ou d'isoformes individuelles de HCN, notamment des sous-unités accessoires telles que MiRP1, 36,37 phospholipides membranaires tels que PIP2 (phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate), 38 et les mécanismes affectant la compartimentation des canaux dans les radeaux lipidiques membranaires. 39

La phosphorylation par les sérine/thréonine kinases (p38 mitogen-activated protein kinase) 40 et par les tyrosine kinases (Src) contribue également à réguler l'activité des canaux drôles. L'action de la tyrosine kinase Src a été caractérisée avec quelques détails. La phosphorylation par la tyrosine kinase Src des résidus Y476 (de mHCN2) ou l'analogue Y554 (de hHCN4), par exemple, s'est avérée induire une accélération de l'activation des canaux et déplacer vers des tensions plus positives la courbe d'activation actuelle. 41,42 Un criblage spécifique des résidus tyrosine de hHCN4 impliqués dans la phosphorylation dépendante de Src a en outre révélé qu'un rôle majeur dans la médiation de l'action Src est joué par le résidu tyrosine Y531. 43 La phosphorylation dépendante de Src implique une séquence de HCN2 comprenant une partie du C-linker et du domaine de liaison nucléotidique cyclique, ce qui pourrait suggérer une interaction entre les actions de l'AMPc et la phosphorylation. Cependant, la modulation dépendante de l'AMPc est essentiellement préservée lorsque la phosphorylation de la Src est inhibée , à l'exception d'un ralentissement de la cinétique d'activation aux concentrations d'AMPc saturantes. 41 Ainsi, le contrôle dépendant de l'AMPc et de la phosphorylation de HCN2 semble fonctionner principalement par des mécanismes séparés.

Modulation de débit médiée par jeF Implique le taux de dépolarisation diastolique et n'affecte pas le seuil de déclenchement

Autant la stimulation β-RA faible/modérée accélère la fréquence en favorisant une intensification de la dépolarisation diastolique, avec peu d'altération de la forme et de la durée du potentiel d'action, autant la stimulation muscarinique faible/modérée ralentit la fréquence par une action symétrique, c'est-à-dire en diminuant le taux de dépolarisation diastolique sans modification des paramètres de potentiel d'action (Figure 1). Des mesures détaillées montrent que ni les stimuli sympathiques ni parasympathiques (quand ils sont faibles/modérés) ne modifient le seuil du potentiel d'action. 44

La spécificité d'action sur la pente de la dépolarisation diastolique implique que les transmetteurs autonomes agissent majoritairement sur le processus générant et contrôlant cette phase. Ainsi, en montrant qu'un changement spécifique de jeF modifie uniquement la fréquence diastolique représenterait une preuve solide que la dépolarisation diastolique est contrôlée par jeF activation, et que la modulation du taux autonome est principalement médiée par jeF. En effet, le blocage de canaux amusants par des agents « réducteurs purs de la fréquence cardiaque » comme l'ivabradine (à des concentrations auxquelles ils peuvent être considérés comme sélectifs) peut induire un ralentissement en réduisant le taux de dépolarisation diastolique, avec une faible altération de la durée du potentiel d'action. le sujet est traité plus en détail ci-dessous (voir la section Preuves pharmacologiques).

L'activité spontanée des cellules du stimulateur cardiaque ralentit également en présence de ryanodine, dont l'action implique la vidange des réserves de Ca 2+ et l'inhibition des transitoires de Ca 2+ SR, ce qui suggère que le cycle de Ca 2+ peut représenter un mécanisme principal de régulation de la fréquence. . Les changements induits par l'inhibition des transitoires SR Ca 2+ sur la configuration du potentiel d'action sont cependant assez différents de ceux attribuables à la stimulation muscarinique : la fraction précoce de la dépolarisation diastolique reste inchangée, et la prolongation de la fraction tardive est associée à un changement substantiel vers des tensions plus positives de le seuil de déclenchement du potentiel d'action, un changement non observé sur jeF inhibition par l'ivabradine ou ralentissement induit vagal. 7,44 Ces données indiquent que le contrôle autonome du chronotropisme est effectué via jeF modulation, pas la modulation des transitoires Ca 2+. 7,44

Le rôle majeur de jeF dans le contrôle de la vitesse et sa modulation autonome aux concentrations faibles/modérées d'agonistes n'exclut pas l'implication d'autres composants, en particulier dans la fraction tardive de la dépolarisation diastolique, lorsque la contribution des courants Ca 2+ et de l'échange Na + /Ca 2+ courant devient plus important. Il convient de noter à cet égard que bien que le courant Ca 2+ de type L (jeCa, L) a une sensibilité à l'ACh beaucoup plus faible que jeF, avec des valeurs EC50 différentes par ordre de grandeur, la sensibilité à la stimulation β-AR des 2 courants est similaire 45 cela suggère que bien que jeCa, L ne contribue pas substantiellement au contrôle de la fréquence parasympathique, il peut contribuer, avec jeF, pour accélérer la fréquence spontanée pendant la stimulation β-AR.

Cependant, les données concernant la contribution des jeCa, L au contrôle des taux sont variables. Bloc de jeCa, L par la nifédipine peut entraîner un ralentissement de la dépolarisation diastolique, 46 mais si elle est appliquée aux cellules ganglionnaires périphériques, la nifédipine peut également entraîner une accélération 47, les mesures du potentiel d'action-clamp montrent que, contrairement aux attentes, le courant sensible à la nifédipine est vers l'extérieur pendant la dépolarisation diastolique, peut-être en raison de la présence d'une conductance K + dépendante du Ca 2+. 48

Un facteur de complication dans l'analyse de la contribution des jeCa, L au contrôle des taux, c'est que les changements de jeCa, L modifient normalement la forme et la durée du potentiel d'action et affectent ainsi indirectement d'autres composants pendant l'activité. En agissant spécifiquement sur la fraction précoce de la dépolarisation diastolique sans altération substantielle de la forme et de la durée du potentiel d'action (Figure 1), le courant amusant maintient un rôle majeur et indépendant dans la modulation autonome du taux à des concentrations d'agonistes faibles/modérées.

Pourquoi l'inhibition des transitoires Ca 2+ (par la ryanodine) altère-t-elle la modulation du taux β-AR ?

Selon l'hypothèse « Ca 2+ -clock », la stimulation est régulée par la périodicité des transitoires Ca 2+, plutôt que par jeF. 49 Les preuves à l'appui de ce rôle comprennent des données indiquant que les altérations du cycle du Ca 2+ se reflètent par des changements de fréquence spontanée et de contrôle de la vitesse. On sait par exemple que la modulation de la vitesse -AR est fortement inhibée dans les cellules où l'exposition à la ryanodine a réduit ou aboli les transitoires Ca 2+. 50,51 Cependant, il a été démontré que bien que la réduction des transitoires SR Ca 2+ altère la modulation de la fréquence β-AR, elle n'affecte pas l'accélération de la fréquence causée par l'augmentation des niveaux d'AMPc intracellulaire. 52 Cela suggère que la perturbation de l'homéostasie appropriée du Ca 2+ altère une ou plusieurs des étapes menant de la stimulation -AR à l'accélération de la fréquence, mais n'est pas directement impliquée dans le mécanisme de régulation de la fréquence dépendant du canal cAMP/f.

Une telle action pourrait être réalisée par exemple par un élément dépendant du Ca 2+ dans la cascade de signalisation de l'AMPc, tel qu'une adénylate-cyclase activée par Ca 2+. Comme prévu, 52 une forme « neuronale » dépendante du Ca 2+ de l'adénylate-cyclase s'est en effet récemment montrée exprimée dans le SAN mais pas dans le ventricule des cobayes. 53 La découverte d'une adénylate-cyclase activée par le Ca 2+ est particulièrement intéressante car, en plus d'expliquer l'absence de modulation de vitesse induite par le -AR après l'abolition des transitoires SR Ca 2+, elle fournit également une base pour expliquer les premières données indiquant une dépendance de jeF sur le Ca 2+ intracellulaire, 54 bien que les données de patch-clamp à l'envers indiquent clairement l'absence d'effet direct du Ca 2+ sur les canaux f. 55 La dépendance au Ca 2+ des canaux amusants peut également fournir une perspective supplémentaire intéressante pour interpréter les données montrant que les éléments impliqués dans l'homéostasie du Ca 2+ (tels que CaMKII [Ca 2+ / protéine kinase II dépendante de la calmoduline]) participent à la régulation de la vitesse autonome. 56

Canaux HCN en tant que composants de base des biopacemakers

Lorsqu'ils ne répondent pas au traitement pharmacologique, les troubles du rythme menaçant le pronostic vital tels que la bradycardie symptomatique, la maladie des sinus, le bloc ganglionnaire auriculo-ventriculaire et le bloc cardiaque nécessitent souvent l'implantation de stimulateurs cardiaques artificiels. Bien que les stimulateurs cardiaques électroniques soient certainement efficaces dans leur fonction, ils présentent également plusieurs inconvénients, notamment le manque de modulation autonome, le besoin d'une batterie, etc. suscité l'intérêt de plusieurs laboratoires.

Diverses approches ont été tentées. Les méthodes basées sur les gènes incluent la surexpression des récepteurs β2-adrénergiques 57,58 ou des canaux HCN 59-64 et la régulation à la baisse des courants K + 65. Les méthodes basées sur les cellules impliquent le transfert de cardiomyocytes battant spontanément dérivés de divers types de cellules souches. 66,67

Parce que les canaux amusants ont un rôle spécifique dans la stimulation et n'affectent pas directement les phases du potentiel d'action autres que la dépolarisation diastolique, les stimulateurs biologiques basés sur HCN semblent être la base d'une approche potentiellement réussie. Le transfert de HCN s'est en effet avéré efficace pour accélérer la dépolarisation diastolique et le taux spontané dans des expériences de preuve de principe où l'isoforme HCN2 était surexprimée dans des cultures primaires de myocytes ventriculaires néonatals. 59 Les protocoles étudiés pour le développement de stimulateurs biologiques à base de HCN comprennent l'infection à HCN à médiation adénovirale, 60,61,63,68 la fusion induite chimiquement de fibroblastes exprimant les canaux HCN1, 69 et l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses conçues pour surexprimer les canaux HCN. 62,64 Il a également été démontré que le battement spontané des cardiomyocytes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines s'intègre aux cultures de myocytes cardiaques et de cœurs entiers et les stimule in vivo 66,67, il est connu que les myocytes spontanément actifs dérivés de cellules souches embryonnaires jeF. 70–73

Dans l'ensemble, ces résultats montrent que le transfert du gène du canal HCN ou des myocytes exprimant HCN est capable dans des conditions appropriées d'induire une stimulation in vivo.

Preuve morphologique : HCN4 est un marqueur du tissu du stimulateur cardiaque

Depuis la description originale de Keith et Flack en 1907, 74 le SAN est reconnu comme la région cardiaque où l'activité du stimulateur cardiaque est initiée. Naturellement, l'ensemble le plus complet de données expérimentales actuellement disponibles dans la littérature a été collecté sur des animaux de laboratoire, et en particulier sur le lapin, bien que des recherches récentes aient permis d'identifier les modèles d'expression de plusieurs canaux ioniques également dans le nœud sinusal humain, à la fois au niveau ARNm et niveau de protéine. 75

Les études morphologiques et histologiques du SAN montrent qu'il s'agit d'une région hautement spécialisée avec des caractéristiques qui favorisent la fonction de génération de stimulateur cardiaque et de propagation aux zones environnantes. 47 Les cellules du stimulateur cardiaque ont un appareil contractile peu développé, car leur fonction est électrique plutôt que mécanique, avec peu d'anisotropie pour ne pas favoriser une direction spécifique de propagation, bien que la distribution et l'orientation des cellules semblent favoriser, ne serait-ce que dans une mesure limitée, le signal propagation dans la direction parallèle à la crête terminale. 76 Le couplage cellule à cellule est faible dans le SAN, ce qui est principalement attribuable à la densité réduite des connexines spécifiquement exprimées dans cette région, généralement la connexine45 et la connexine40 chez le lapin, le chien et le SAN humain. 47,77-79 Une mauvaise connexion électrique au centre du nœud, complétée par un couplage intracellulaire progressivement croissant à la frontière avec le muscle auriculaire, est censée être fonctionnelle pour une bonne génération de stimulateur cardiaque, car elle favorise la sortie du signal du centre du nœud, limitant en même temps l'hyperpolarisation ganglionnaire par le muscle auriculaire. 80

La faible conductivité électrique est également attribuable à une pénurie de cellules excitables par rapport au tissu conjonctif, qui représente environ 50 % du tissu total chez le lapin 81 et 45 à 75 % dans le SAN humain. 82 Chez le lapin, les myocytes nodaux sont organisés en amas non homogènes interconnectés par de fines extensions cytoplasmiques formant une structure en maille 3D. 76 Cette caractéristique peut être dépendante de l'espèce, car contrairement aux résultats chez le lapin, une région caractérisée par une présence compacte et presque exclusive de myocytes nodaux a été rapportée dans le SAN de souris. 83

Selon les enregistrements électrophysiologiques du SAN de mammifère, le site principal du stimulateur cardiaque se situe à peu près dans la zone s'étendant entre les 2 veines caves et adjacente à la crête terminale 47 . Une étude récente de la distribution de l'expression de HCN4 dans le SAN de lapin a montré que les protéines HCN4 sont fortement concentrées dans la partie centrale du nœud, correspondant au site principal du stimulateur cardiaque, et que leur densité est progressivement réduite lorsqu'on se déplace vers des zones plus périphériques (Figure 2). 76 La fiabilité des données d'expression a été confirmée en vérifiant que les profils d'expression de l'ARNm et des protéines se chevauchaient (Figure 2, respectivement à gauche et à droite). Aucune immunofluorescence détectable n'a été trouvée dans la crête terminale environnante et le septum interatrialis, confirmant la localisation spécifique des canaux du stimulateur cardiaque dans le nœud central. De plus, l'expression membranaire de HCN4 et jeF l'amplitude était corrélée dans les cellules isolées de la crista terminalis, du SAN central et du septum interatrialis (Figure 2B à 2D).

Figure 2. HCN4 est exprimé dans les cellules de stimulation de la région SAN mais pas dans les cellules auriculaires et jeF la densité est en corrélation avec le degré d'expression de HCN4. A, Coupes de tissu SAN de lapin réalisées par découpage selon une grille perpendiculaire à la crista terminalis de la veine cave supérieure à la veine cave inférieure, avec un intervalle de grille de 2 mm (de haut en bas). Dans toutes les coupes, la crête terminale est à gauche et le septum interauriculaire à droite, et la surface endocardique est tournée vers le haut. Images de gauche, hybridation in situ de HCN4. Images de droite, immunofluorescence HCN4. Un marquage fort est observé dans la zone centrale du nœud, et aucun marquage dans la crista terminalis ou le septum interauriculaire. Barres : 1 mm. B et C, graphiques à barres de la densité de fluorescence moyenne (mesurée sur la membrane cellulaire uniquement en unités arbitraires) et jeF densité (normalisée à la capacité cellulaire) dans des cellules isolées de la crête terminale, de la zone SAN centrale et du septum interatrialis. D, Traces de courant d'échantillon enregistrées au cours des étapes jusqu'à -125 (potentiel de maintien de -35 mV) à partir de cellules individuelles dissociées enzymatiquement des régions indiquées. Données adaptées de Brioschi et al. 76

Ces données indiquent que la région d'expression de HCN4 coïncide avec la région définie comme le nœud central selon les critères électrophysiologiques et morphologiques standard, et que l'expression de HCN4, ainsi que l'expression de neurofilament-M (chez le lapin) et le manque d'expression de natriurétique auriculaire peptide et connexine43, peut être considéré comme un marqueur du tissu stimulateur cardiaque chez l'adulte. 76

L'analyse de l'expression des protéines au cours du développement confirme également le lien entre jeF et l'activité du stimulateur cardiaque. Les myocytes ventriculaires des animaux fœtaux et nouveau-nés se contractent spontanément et expriment jeF, 84,85 et la disparition du rythme automatique et de l'expression du canal f se produit avec un déroulement temporel similaire. 85,86

HCN4 est un gène marqueur tissulaire du stimulateur cardiaque. Ceci est impliqué par exemple par des données de développement, telles que celles indiquant que dans le SAN, l'expression du canal HCN4 est stimulée par Tbx3, un répresseur transcriptionnel dont l'activation est une étape nécessaire pour le développement du SAN et du faisceau auriculo-ventriculaire et pour la ségrégation SAN du tissu auriculaire environnant. 87

Les preuves des données cardiaques hypertrophiques et défaillantes soutiennent également une association entre HCN4 et l'activité du stimulateur cardiaque. jeF est fonctionnellement inactif dans le ventricule adulte, à la fois en raison du faible taux d'expression de HCN2 (l'isoforme ventriculaire majeure de HCN dans la plupart des espèces animales) et en raison de la plage de tension d'activation trop négative et non physiologique. L'expression de HCN2 (et HCN4), cependant, est fortement régulée à la hausse dans l'hypertrophie cardiaque et l'insuffisance cardiaque, comme prévu par le rôle de jeF dans la stimulation cardiaque, cela conduit à une susceptibilité accrue au rythme ectopique. 88–92

Preuve pharmacologique

La dissection pharmacologique est la méthode de référence pour étudier la contribution fonctionnelle des canaux ioniques individuels à des aspects spécifiques de l'activité électrique cellulaire. Si les canaux amusants ont en effet un rôle spécifique dans l'initiation de l'activité spontanée et le contrôle de la fréquence, alors la modulation des canaux pharmacologiques devrait affecter spécifiquement la fréquence de stimulation. La réduction « pure » de la fréquence cardiaque est recherchée depuis des décennies comme cible pharmacologique majeure par les sociétés pharmaceutiques, car la réduction de la fréquence cardiaque, en diminuant la demande en oxygène et en augmentant le temps diastolique de perfusion myocardique, améliore le pronostic des maladies cardiaques telles que la cardiopathie ischémique, l'angine et l'insuffisance cardiaque.

Une fréquence cardiaque élevée au repos est également connue comme un prédicteur indépendant de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et est associée à une plus grande incidence de mort subite d'origine cardiaque, 93 renforçant l'idée que la réduction de la fréquence cardiaque en soi est une approche thérapeutique potentiellement bénéfique.

En accord avec son rôle attendu, bloc de jeF conduit à un ralentissement de la fréquence sans compliquer les effets secondaires cardiovasculaires, lorsque le bloc est suffisamment spécifique au canal ionique. Plusieurs molécules sont connues pour interagir avec des canaux amusants. Les premières études ont montré par exemple que les ions externes Cs + et Rb + réduisent jeF 94 ces ions, cependant, ainsi que d'autres molécules réduisant également jeF, tels que la THA (9-amino-1,2,3,4-tétrahydroacridine, 95 clonidine, 96 et propofol, 97 interagissent avec d'autres canaux et mécanismes et sont loin d'être spécifiques. Substances capables de ralentir la fréquence cardiaque par canal f sélectif ont été développés dans les années 80 et appelés "agents bradycardiques purs" (PBA). Ils agissent en déprimant la dépolarisation diastolique avec peu de changements d'autres paramètres de potentiel d'action. L'alinidine, un N-allyle dérivé de la clonidine, a été le premier PBA à être développé 98, il a été suivi par le falipamil (AQ-A39) et son congénère UL-FS49 et par le ZD7288. 99 100 Un agent abaissant la fréquence cardiaque plus récemment développé, l'ivabradine, mérite une mention spéciale car il s'agit aujourd'hui du seul inhibiteur de canaux drôles disponible dans le commerce ayant achevé le développement clinique pour l'angine de poitrine stable.

L'action de l'ivabradine est une indication claire du rôle du courant drôle dans l'activité du stimulateur cardiaque. Des études in vitro ont montré que les concentrations seuils d'ivabradine à partir desquelles les effets commencent à être visibles sur le jeCa, L et sur le courant K + retardé (jeKr) varient entre 3 et 10 mol/L, alors qu'une concentration en demi-bloc de 2,8 μmol/L a été trouvée pour jeF, indiquant une sélectivité substantielle. 101

La présence d'un ralentissement cardiaque pur, dépourvu d'effets secondaires cardiovasculaires, est une conséquence directe du blocage sélectif des canaux drôles par l'ivabradine. En effet, l'ivabradine ralentit la vitesse spontanée non seulement lorsqu'elle est perfusée in vitro sur des préparations SAN ou auriculaires ou des cellules SAN isolées, mais également lorsqu'elle est délivrée in vivo par la circulation sanguine, c'est-à-dire lorsque tous les myocytes cardiaques présentent la même concentration médicamenteuse. Le fait que de tous les mécanismes fonctionnant dans le cœur, la seule fonction affectée est la fréquence cardiaque démontre que (1) le courant drôle a un rôle fonctionnel hautement sélectif dans la génération de stimulateur cardiaque et le contrôle de la fréquence (2) l'ivabradine n'interagit qu'avec les canaux drôles et (3 ) l'ivabradine peut être correctement utilisée comme un outil pour ralentir spécifiquement la fréquence cardiaque. Notez que, en accord avec les considérations ci-dessus, l'ivabradine réduit la pente de la dépolarisation diastolique sans affecter les autres paramètres de potentiel d'action (Figure 3).

Figure 3. Action de l'ivabradine de jeF taux actuel et spontané. A gauche, la perfusion avec l'ivabradine 3 μmol/L entraîne une diminution progressive de jeF enregistré au cours d'étapes répétitives jusqu'à -100 mV·1,8 s/+5 mV · 0,45 s appliqué toutes les 6 secondes à partir d'un potentiel de maintien de -35 mV. En haut, Enregistrements actuels pendant la perfusion d'ivabradine du contrôle à l'état d'équilibre jeF bloquer. En bas, Cours temporel tracé de jeF à -100 mV (symboles vides : tracés tracés dans le panneau supérieur). A droite, Ralentissement du taux spontané induit par l'ivabradine 1 mol/L dans une autre cellule.

Les troubles visuels (phosphènes) associés à l'utilisation de l'ivabradine sont également attribuables au blocage des canaux HCN dans la rétine 102 le fait que ces troubles soient limités pourrait être attribuable à l'accès restreint des médicaments à la circulation cérébrale en raison de la faible perméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique . 103

Les applications thérapeutiques potentielles de l'ivabradine pourraient en fait s'étendre au-delà du traitement de l'angor stable, et la viabilité pour une utilisation clinique dans les cardiopathies ischémiques et l'insuffisance cardiaque a été envisagée. 93 L'essai BEAUTIFUL (Évaluation Morbidité-Mortalité des jeF Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Disease and Left-Ventricular Dysfunction) a évalué l'action de l'ivabradine sur une cohorte de près de 11 000 patients coronariens. La fréquence cardiaque moyenne des patients traités par l'ivabradine (5 mg deux fois par jour à 7,5 mg deux fois par jour) a ralenti de 6 bpm par rapport au placebo, l'étude a montré que dans un sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm, bien que les critères d'évaluation principaux ( décès cardiovasculaire, admission à l'hôpital pour insuffisance cardiaque d'apparition ou d'aggravation) n'étaient pas significativement améliorées, les critères secondaires étaient (admission à l'hôpital pour infarctus du myocarde mortel et non mortel, revascularisation coronarienne). 104 Dans une étude plus récente (ASSOCIATE), l'ivabradine a amélioré la tolérance à l'effort et retardé le développement de l'ischémie chez les patients souffrant d'angor stable chronique sous traitement β-bloquant. 105 Ainsi, l'ivabradine peut être utilisée pour réduire l'incidence des manifestations coronariennes dans un sous-groupe de patients présentant une fréquence cardiaque élevée. 106 Dans tous les cas, il est important de souligner que l'efficacité du traitement par l'ivabradine est une conséquence de son blocage sélectif des canaux drôles et de l'effet pur de ralentissement de la fréquence cardiaque associé.

Les propriétés du bloc induit par l'ivabradine des canaux drôles natifs 101,107 et des isoformes individuelles de HCN 108 ont été étudiées avec quelques détails. De faibles concentrations d'ivabradine bloquent les canaux amusants avec un degré élevé de sélectivité et de manière dépendante de l'utilisation. Le blocage se produit du côté du canal intracellulaire et nécessite donc que les molécules médicamenteuses pénètrent dans la cellule avant d'agir. La dépendance à l'utilisation se manifeste par une accumulation de blocs qui progresse lentement pendant les cycles répétitifs d'activation/désactivation des canaux (Figure 3) et découle des propriétés plus fondamentales de l'action de l'ivabradine. Plus précisément, le jeF bloc par l'ivabradine : (1) est un bloc « canal ouvert », c'est-à-dire que les canaux doivent être ouverts pour que le médicament puisse atteindre le site de liaison dans le pore et (2) est fortement dépendant du voltage, étant plus fort à dépolarisation tensions.

Ces 2 propriétés sont apparemment contrastées, car dans le premier cas, l'accès au site de blocage nécessite des tensions hyperpolarisées (pour ouvrir les canaux), et, dans le second, le blocage se produit majoritairement aux tensions dépolarisées (où les canaux sont fermés). Loin d'être contrastées, ces propriétés facilitent en fait le blocage lors des cyclages répétitifs de canal ouvert/fermé. Cette caractéristique a un potentiel thérapeutique intrigant car elle implique que l'effet du médicament pourrait être plus fort à des taux élevés (tachycardiques). Il convient de noter que des rapports de cas ont été publiés indiquant un traitement réussi de la tachycardie sinusale inappropriée avec l'ivabradine. 109 110

La dépendance à la tension du bloc f (figure 4) résulte de la nature chargée positivement de l'ivabradine, qui porte un ion ammonium tertiaire. Parce qu'elles sont chargées positivement, au cours d'une dépolarisation, les molécules médicamenteuses intracellulaires auront tendance à sortir de la cellule à travers le canal et atteindront donc leur site de liaison dans le pore avec une probabilité plus élevée. 107 Une propriété unique de l'ivabradine est que son action de blocage n'est pas dépendante de la tension en soi, mais plutôt « dépendante du courant », en d'autres termes, l'efficacité du blocage dépend du sens du courant. Les résultats de la figure 4 montrent que le blocage à l'état d'équilibre causé par 3 μmol/L d'ivabradine lors d'un protocole d'activation/désactivation (-100/-30 mV) est plus fort dans une solution à faible Na +, lorsque le courant à -30 mV est vers l'extérieur, que dans la solution Tyrode normale, lorsque le courant à -30 mV vers l'intérieur. L'augmentation « dépendante du courant » du blocage se produisant lorsque les ions sortent du canal est causée par un effet de type « kick-in », par lequel les molécules de médicament sont poussées de la cavité intracellulaire remplie d'eau vers leur site de liaison dans le pore par le mouvement vers l'extérieur des ions. L'effet de type « coup d'envoi » opposé résulte du mouvement ionique vers l'intérieur pendant l'hyperpolarisation, ce qui explique pourquoi l'hyperpolarisation soulage le blocage. 107

Malgré la corrélation étroite entre la sélection jeF et la réduction « pure » de la fréquence cardiaque, il existe plusieurs limitations dans l'utilisation de l'ivabradine (et en fait de tout bloqueur de canaux amusant développé jusqu'à présent) comme outil pour quantifier le degré exact de jeF contribution à la stimulation pendant l'activité. Ceci est attribuable à certaines caractéristiques spécifiques du bloc d'ivabradine. Premièrement, la sélectivité pour jeF Le bloc est substantiel à des concentrations d'ivabradine faibles/modérées, mais à des concentrations plus élevées (plage >3 μmol/L), d'autres canaux sont affectés et la sélectivité est perdue parce que le jeF la concentration en demi-bloc est de 2,8 μmol/L, 101 complet et simultanément sélectif jeF le blocus ne peut être obtenu. Deuxièmement, même les concentrations saturantes d'ivabradine ne bloquent pas jeF complètement, comme le montre la figure 4. Troisièmement, le bloc est dépendant de l'utilisation, et pendant le cycle répétitif d'activation/désactivation du canal associé à l'activité spontanée, le bloc atteindra un niveau d'équilibre inférieur au bloc maximal, ce qui implique que le jeF la réduction causée par 3 μmol/L d'ivabradine et connue pour générer un ralentissement d'environ 30 % 44 sera certainement, et peut-être sensiblement, inférieure au bloc maximal ≈ 60 % illustré à la figure 4. Prises ensemble, ces données indiquent que l'ivabradine ne peut pas être utilisée pour disséquer le plein jeF contribution à l'activité du stimulateur cardiaque et qu'en même temps cette contribution est susceptible d'être supérieure à celle attendue sur la base du ralentissement induit par l'ivabradine.

Bloc de jeF par l'ivabradine ou d'autres inhibiteurs n'abolit pas la régulation du rythme autonome, 111 112 suggérant que jeF n'est pas nécessaire pour le contrôle du débit. Cependant, la persistance du contrôle autonome du taux peut s'expliquer en partie si jeF n'est pas complètement bloqué, car dans ces conditions à la fois le jeF réactivité aux neurotransmetteurs et jeF-les modulations de vitesse autonomes à médiation sont, au moins en partie, préservées comme discuté ci-dessus c'est le cas avec l'ivabradine mais aussi, par exemple, avec Cs + , car Cs + (un bloqueur de canal K + ) est non sélectif et bloque jeF seulement partiellement aux tensions diastoliques. 99 Dans le même temps, une contribution à la modulation du rythme autonome implique clairement également les courants Ca 2+ et le mécanisme d'échange Na + /Ca 2+, qui jouent un rôle important dans la fraction tardive de la dépolarisation diastolique. 113 Une quantification détaillée de la contribution exacte des jeF à la génération et au contrôle de la dépolarisation du stimulateur cardiaque sera possible lorsque des bloqueurs de canaux amusants plus spécifiques et plus efficaces seront disponibles.

Preuve génétique

La recherche des bases génétiques des maladies arythmogènes héréditaires a progressé rapidement depuis la description des premières canalopathies cardiaques. Les canalopathies sont causées par des canaux ioniques défectueux dont la fonction physiologique normale est altérée, 114 ce qui, dans le cœur, entraîne des anomalies de l'activité électrique et/ou du couplage EC.

Des données cliniques et expérimentales exhaustives existent pour plusieurs canalopathies cardiaques bien étudiées, y compris différents types de LQT, le syndrome du QT court, le syndrome de Brugada et la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique. 115

Malgré leur pertinence pour la génération et le maintien d'une activité normale du stimulateur cardiaque, les canaux f n'étaient pas reconnus comme cibles potentielles dans la recherche de canalopathies liées à l'arythmie jusqu'à récemment, peut-être en raison du clonage relativement tardif de leurs corrélats moléculaires, les canaux HCN. 18

Plusieurs altérations génétiques du cadre de lecture ouvert du gène du canal HCN4 associées à des troubles du rythme ont maintenant été décrites. Les premiers rapports suggérant une corrélation entre les mutations HCN4 et les troubles du rythme décrivaient un seul patient souffrant de bradycardie, de fibrillation auriculaire, d'incompétence chronotrope et de fibrillation auriculaire 116 et une petite famille avec un ensemble complexe de manifestations pathologiques comprenant une syncope, une bradycardie sévère, un LQT et une torsade des pointes. Dans le premier cas, la mutation HCN4 consistait en une délétion hétérozygote d'une seule paire de bases (1631delC) dans l'exon 5, ce qui a entraîné une protéine tronquée dépourvue d'une partie substantielle du C-terminal, y compris le CNBD (L573X) dans le second cas, le La séquence HCN4 a révélé une mutation faux-sens D533N. Bien que ces rapports aient été clairement suggestifs, ils n'ont pas fourni de preuves convaincantes car dans le premier cas, l'hérédité n'a pas pu être évaluée, et dans le second cas, le phénotype pathologique était complexe et une évaluation complète de la signification de la corrélation entre la mutation HCN4 et le phénotype a été pas effectué.

Des analyses plus complètes ont été réalisées par la suite. Dans une grande famille italienne, la mutation ponctuelle S672R du canal HCN4 était associée à un phénotype bradycardique asymptomatique, selon un type de corrélation autosomique dominant. 117 Sur la figure 5A, le pedigree de la famille étudiée est représenté par des symboles pleins/ouverts représentant des individus avec/sans la mutation, respectivement.

Figure 5. Bradycardie sinusale familiale associée à une mutation ponctuelle de HCN4 (S672R). A (en haut), Pedigree d'une famille avec bradycardie sinusale asymptomatique, les symboles plein/ouvert font référence aux individus avec/sans la mutation, respectivement. A (en bas), les fréquences cardiaques au repos des membres de la famille tracées en correspondance avec le tracé généalogique ci-dessus, comme indiqué par les symboles plein/ouvert, tous les individus porteurs de la mutation avaient des taux inférieurs à 60 bpm, tandis que les taux de tous les individus sans mutation étaient supérieurs à 60 bpm. La flèche indique le proposant. B, Représentation en ruban tridimensionnel du CNBD de hHCN4, modélisé sur la base de la structure cristalline mHCN2 CNBD 119, l'AMPc lié est dessiné comme un modèle de bâton. A à C sont des hélices (P est un pore) et 1 à 8 sont des feuillets selon la séquence CNBD connue de hHCN4 117 le résidu S672 (également indiqué par le modèle de bâton) est proche de la poche de liaison de l'AMPc. C, Courbes d'activation moyennes mesurées dans les cellules HEK293 exprimant le type sauvage (wt), le mutant homozygote (mut) ou le type sauvage hétérozygote + le mutant hHCN4 (wt/mut, cercles pleins) dans la cellule entière (en haut) et le macropatch à l'intérieur- hors conditions (en bas). Par rapport au type sauvage, la courbe de mutation hétérozygote est décalée de 4,9 mV vers des tensions plus négatives. A et C sont adaptés de Milanesi et al. 117 Copyright © 2006 Société médicale du Massachusetts. Tous les droits sont réservés.

Tous les membres de la famille de type sauvage avaient des fréquences cardiaques, mesurées au repos, supérieures à 60 bpm, et leur fréquence moyenne était de 73,2 bpm, tous les individus porteurs de la mutation, en revanche, avaient des fréquences inférieures à 60 bpm et leur fréquence moyenne était de 52,2 bpm, avec un ralentissement relatif de 29 % l'expression de la mutation et le phénotype bradycardique étaient donc étroitement corrélés (logarithme du score de cotes de 5,47). La mutation S672R était située près du site de liaison de l'AMPc mais n'a pas affecté l'activation du canal dépendant de l'AMPc (figure 5B). Selon des expériences in vitro, la mutation était associée à un décalage hyperpolarisant de 4,9 mV de la courbe d'activation des canaux HCN4 par rapport aux canaux de type sauvage, dans les expériences imitant l'hétérozygotie, alors que les expériences imitant l'homozygotie ont donné un décalage de 8 à 9 mV (figure 5C). 117

Le décalage hyperpolarisant de 4,9 mv causé par la mutation hétérozygote S672R est un effet similaire à celui exercé par l'ACh (voir Figure 1), bien qu'il ne reflète pas une hyperstimulation vagale, mais plutôt une nouvelle propriété biophysique constitutive des canaux mutés. Comme le montre la figure 6, cet effet est quantitativement adéquat pour ralentir la fréquence cardiaque de la quantité observée au sein de la famille étudiée (≈ 29 %). Les concentrations modérées d'ACh ralentissent l'activité spontanée des myocytes SAN du stimulateur cardiaque (figure 6A) à la suite d'un décalage de la courbe d'activation actuelle, sans modification de la conductance du canal 31 (figure 6B) les décalages vers la gauche (en mV) et le ralentissement fractionnaire du taux spontané sont tracé sur la figure 6C en fonction de la concentration d'ACh. 35 Dans la figure 6D, la relation entre le ralentissement de la fréquence des cellules du stimulateur cardiaque SAN et la concentration en ACh des tracés en C est illustrée pour les 2 doses d'ACh les plus faibles utilisées pour mesurer les fréquences (10 et 100 nmol/L, barres vides) le ralentissement associé à la mutation, correspondant à un décalage négatif de 4,9 mV de la courbe d'activation, est également tracée (barre pleine). Ce graphique illustre le fait que le décalage négatif de 4,9 mV associé à la mutation, intermédiaire entre les décalages induits par 10 et 100 nmol/L d'ACh, provoque un ralentissement de la vitesse dans la famille étudiée qui est intermédiaire entre les décalages provoqués par les 2 concentrations d'ACh. Cela soutient l'idée que la bradycardie héréditaire décrite est entièrement attribuable au décalage induit par S672R de la courbe d'activation.

Figure 6. Comparaison entre le ralentissement induit par la mutation S672R hHCN4 et l'ACh. A, Ralentissement de l'activité spontanée (≈18% dans ce cas) causé par ACh 10 nmol/L dans une cellule SAN représentative de lapin. B, Le protocole à double étape d'hyperpolarisation (-60 mV×5 sec/-95 mV×1,5 sec) montre que l'ACh (1 μmol/L) réduit jeF pendant la première, et augmente jeF au cours de la deuxième étape, d'une manière qui laisse inchangé le courant entièrement activé, cela signifie que l'action ACh est de déplacer le jeF courbe d'activation à des tensions plus négatives, sans changer la jeF conductance. 31 C, décalage moyen du jeF courbe d'activation (cercles vides, axe de gauche) et ralentissement de la vitesse moyenne (cercles pleins, axe de droite) dans des cellules SAN de lapin, tracées en fonction de la concentration d'ACh. D, Bargraphe du ralentissement fractionnaire du taux spontané de SAN causé par 10 et 100 nmol/L d'ACh (barres vides) et celui causé par la mutation (individus mutés vs sauvages de la même famille, barre pleine), tracé en fonction de la décalages correspondants de la jeF courbe d'activation. C est retracé à partir de DiFrancesco et al. 35

Bien que toutes les 3 mutations HCN4 décrites ci-dessus se produisent dans l'extrémité C, une quatrième mutation (point unique) associée à une bradycardie asymptomatique familiale a été trouvée plus tard dans la région des pores du canal (G480R). 118 Les membres de la famille affectés avaient une fréquence cardiaque moyenne inférieure à 55 bpm, tandis que les individus non affectés avaient une fréquence moyenne supérieure à 63 bpm. La mutation G380R a semblé réduire la quantité de courant disponible pour la dépolarisation diastolique en diminuant la synthèse et le trafic des canaux, ainsi qu'en déplaçant la dépendance à la tension de l'activation vers une plage plus négative. 118 La mutation implique la séquence de sélectivité GYG typique des canaux perméables au K +, et une perméabilité modifiée aurait donc pu être attendue. Cependant, l'expression des canaux HCN4 mutés a conduit à un courant avec le même potentiel d'inversion que les canaux de type sauvage, suggérant aucun changement significatif dans le rapport de perméabilité Na/K. Une autre altération possible, la conductance du canal, n'a pas été étudiée.

En résumé, les mutations décrites à ce jour dans la littérature peuvent représenter des cas spécifiques d'un mécanisme général des arythmies sinusales basées sur des canaux HCN4 défectueux fonctionnels.

Conclusion

Depuis la première description de jeF, son rôle dans la génération sous-jacente de l'activité du stimulateur cardiaque et du contrôle de la fréquence a été étudié en détail dans diverses conditions et établi sur la base de plusieurs résultats expérimentaux. Récemment, des développements pratiques du concept de jeFLa stimulation cardiaque dépendante a montré que les propriétés des canaux amusants peuvent être exploitées dans des applications cliniquement pertinentes. Ainsi, l'utilisation de médicaments « réducteurs de fréquence cardiaque » comme l'ivabradine, qui agit par inhibition sélective de la jeF actuelle, permet un ralentissement pharmacologiquement contrôlé de la fréquence cardiaque, un outil important dans l'approche thérapeutique de la cardiopathie ischémique et d'autres maladies dont le pronostic est amélioré par le ralentissement de la fréquence cardiaque. De plus, certaines mutations de la protéine HCN4 sont associées à des arythmies cardiaques héréditaires telles que la bradycardie sinusale, suggérant l'existence d'un mécanisme général des troubles du rythme basé sur une fonction altérée des canaux drôles. Enfin, l'exportation de canaux amusants vers le tissu cardiaque silencieux via des protocoles basés sur les gènes ou les cellules représente un outil viable pour le développement futur de stimulateurs biologiques capables de remplacer les stimulateurs électroniques. Une meilleure connaissance des détails moléculaires de la structure et de la fonction des canaux amusants permettra probablement à l'avenir une approche plus efficace et cliniquement pertinente du contrôle de la fréquence cardiaque.

Original reçu le 26 août 2009 révision reçue le 13 octobre 2009 acceptée le 5 novembre 2009.

Je remercie M. Baruscotti et A. Barbuti pour leur aide et A. Bucchi pour avoir fourni certaines des données rapportées ici.

Sources de financement

Soutenu par l'Union européenne (normaCOR) et le ministère italien de l'Éducation, de l'Université et de la Recherche (FIRB RBLA035A4X).


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Le potentiel de la membrane au repos

Le potentiel de la membrane au repos

PENTE DE DEPOLARISATION PENDANT LE POTENTIEL D'ACTION NODALE

Il y a une augmentation progressive de la RMP des tissus nodaux de -55mV à -40mV. C'est ce qu'on appelle la pente de dépolarisation, après quoi se produit la phase 0 du potentiel d'action. Cette pente est importante car de multiples facteurs, tels que le SNA et certains médicaments, agissent pour modifier cette phase et provoquer des changements dans la fréquence et le rythme de l'activité cardiaque. Une augmentation de la pente de dépolarisation amènera le nœud SA à générer des potentiels d'action à un taux plus élevé. L'aplatissement de la pente entraînera une diminution du nombre de potentiels d'action dans un temps donné, ce qui diminue considérablement la vitesse à laquelle le cœur bat.

CONTRLE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE ET DE LA VITESSE DE CONDUCTION

Un nœud SA isolé a le rythme intrinsèque de génération d'impulsions le plus élevé, c'est-à-dire 100 battements/min. Ce rythme intrinsèque du nœud SA est régulé jusqu'à 72 battements/min sous l'influence du système nerveux autonome. De même, le nœud AV a la capacité de se dépolariser à une vitesse de 55 battements/min. SANode, ayant une fréquence de dépolarisation considérablement plus élevée, remplace l'activité de stimulateur cardiaque de l'AVNode. Cela amène le nœud AV à générer des potentiels d'action à un taux similaire à celui du nœud SA. Lors de l'arrêt des impulsions haute fréquence du nœud SA, comme cela se produit pendant les blocs de faisceaux, le nœud AV bat à sa propre fréquence inhérente. La génération d'impulsions de fibres de purkinje se fait à un rythme de 15 à 30 battements/min. Il y a une diminution respective de la fréquence de dépolarisation au fur et à mesure que nous nous déplaçons le long du faisceau de fibres de His et de Purkinje. Cette différence relative dans le rythme intrinsèque des différentes parties du système de conduction cardiaque permet un flux unidirectionnel d'impulsions à travers l'ensemble du système de conduction.

Comme décrit ci-dessus, le nœud SA a le taux de dépolarisation le plus élevé et, par conséquent, il dicte le taux d'activité cardiaque. La modification de la mécanique du nœud SA entraînera des modifications du rythme cardiaque dans son ensemble. De même, la vitesse de conduction est contrôlée par le nœud AV (les dimensions sont de 1*3*5 mm) et les faisceaux AV car la vitesse de l'impulsion qui les traverse est la plus lente. La durée de la conduction à travers ceux-ci est de 0,12 seconde. La vitesse de l'impulsion au niveau du nœud AV et du faisceau AV est de 2 mètres par seconde et de 4 mètres par seconde dans les fibres de Purkinje. Les dromotropes agissent sur ces zones du système conducteur et provoquent des changements dans la vitesse de conduction des impulsions.

DIFFERENTS CANAUX IONIQUES ET LEURS EFFETS SUR LE POTENTIEL D'ACTION

1) POTENTIEL D'ACTION VENTRICULAIRE​​

&bull La phase 0 du potentiel d'action ventriculaire est provoquée par des canaux sodiques dépendants de la tension rapide. Cette phase est appelée la montée du potentiel d'action et correspond au complexe QRS de l'ECG.

&bull A la fin de la dépolarisation, il y a une brève chute de la tension du potentiel d'action en raison de l'ouverture des canaux chlorure et potassium transitoires. C'est la phase 1 de la dépolarisation. Les canaux sodiques passent rapidement à leur état inactivé.

&bull Les canaux de calcium de type L s'ouvrent dans la phase 2 du potentiel d'action. Le courant calcique entrant équilibre le courant potassique sortant et il y a peu de changement dans le potentiel membranaire, ce qui explique le plateau. Pendant cette phase de plateau, aucun changement de tension n'est enregistré. La phase 2 ou la phase de plateau du potentiel d'action ventriculaire correspond au segment ST de l'ECG.

&bull La phase 3 correspond à la repolarisation au cours de laquelle les canaux Potassium s'ouvrent en réponse à la différence de tension et de concentration ionique. À ce moment-là, les canaux calciques de type L, qui étaient ouverts pendant la phase de plateau, se sont également fermés. La repolarisation correspond à l'onde T sur l'ECG. Le courant de potassium entrant entre via :

▪ Canaux IK1 : Canal K rectifiant vers l'intérieur

▪ Canaux IKR : Canal K à redressement retardé lent et rapide

&bull Le potentiel d'action est ramené au potentiel membranaire de repos (RMP) ou Phase 4. L'ATP-ase sodium-potassium est responsable du maintien de la RMP jusqu'à l'arrivée du prochain potentiel d'action. Les canaux Na+ rapide, Ca2+ de type L et K+ rectifiant (IKR) se ferment, mais les canaux IK1 restent ouverts.

Il est important de comprendre que le tissu nodal (SA et AV) manque de canaux Na+ rapides. Ainsi, la montée du potentiel d'action est médiée par le courant de calcium entrant plutôt que le courant de sodium. De plus, notez que les phases 1 et 2 sont absentes dans le tissu nodal.

&bull La RMP (Phase 4) dans le tissu nodal est maintenue à -55 mV par la pompe Na-K ATPase. La RMP moins négative du tissu ganglionnaire, par rapport à -70 mV des tissus ventriculaires, lui permet de faire preuve d'automaticité. À -55 mV, les canaux sodiques rapides (également appelés canaux « drôles ») sont dans un état semi-ouvert, ce qui provoque une fuite d'ions positifs dans les cellules nodales. La fuite d'ions provoque une augmentation du potentiel membranaire dans le sens positif. Le potentiel membranaire augmente progressivement jusqu'à -40 mV. En atteignant ce potentiel seuil, les canaux sodiques se ferment et restent fermés pour le reste du potentiel d'action lorsqu'ils entrent dans un état réfractaire.

&bull À ce stade, les canaux calciques de type T à ouverture lente s'ouvrent, ce qui crée le pic de dépolarisation (phase 0). Ceux-ci diffèrent des canaux calciques de type L (dans le tissu ventriculaire) en ce qu'ils s'ouvrent à un potentiel membranaire plus négatif (-70 mV). Les ions calcium qui pénètrent dans les cellules pendant cette phase sont également impliqués dans le couplage excitation-contraction de les chaînes légères de myosine avec des filaments d'actine.

&bull La repolarisation (phase 3) dans le tissu ganglionnaire est similaire à celle des fibres musculaires ventriculaires. Le courant de potassium entrant entre via les canaux IK1 et IKR (rectification des courants K). La chute du potentiel membranaire entraînera l'activation de l'ATPase sodium-potassium et le cycle se répète.

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Principes de base de l'électrocardiogramme

Cette vidéo présente : 1. Des cellules participant au développement du système de conduction de l'ouïe. 2. Origine et développement de l'anneau fibreux (anneau fibreux isolant). 3. Formation de la voie de conduction. 4. Différence entre le His purkenje et le reste du système de conduction.

SYSTÈME DE CONDUCTION DU COEUR

SAN qui est présent près de l'ouverture de la veine cave supérieure. Les cellules ganglionnaires SA ont le rythme intrinsèque de dépolarisation spontanée le plus élevé (environ 60-100/min), ce qui en fait le choix automatique pour le stimulateur cardiaque.

L'AVN est présent derrière les coussins endocardiques et devant le sinus coronaire. Il est important de se rappeler que le sinus coronaire est en fait la corne gauche attritionnée du sinus veineux. Les cellules ganglionnaires AV ont le deuxième rythme intrinsèque le plus élevé (40-60/min). Cela fait automatiquement de l'AVN le stimulateur cardiaque au cas où les cellules nodales SA seraient endommagées.

Le faisceau de HIS provient du nœud AV et se divise ensuite en deux dans le septum interventriculaire. Ces deux branches sont les branches droite et gauche du faisceau qui finissent par former le système HIS Purkinje qui alimente les muscles papillaires et le reste du myocarde ventriculaire. Les muscles papillaires font partie de la région trabéculée des ventricules qui dérivent du ventricule primordial. Bien que les cellules de Purkinje ne soient spécialisées que pour la conduction, elles possèdent toujours un rythme intrinsèque de 35/min qui leur confère la propriété d'automaticité. Par conséquent, le système Purkinje est le troisième en ligne pour prendre le relais en tant que stimulateur cardiaque en cas de problème avec les cellules ganglionnaires SA et AV.

Le SA et le nœud AV se développent à partir du sinus veineux. Avant que le sinus veineux ne soit incorporé dans l'oreillette droite et forme le système conducteur du cœur, l'oreillette primitive sert de fonction au stimulateur cardiaque. Les myocytes auriculaires autour du sinus veineux développent un rythme intrinsèque plus rapide, prenant ainsi naturellement le relais en tant que cellules du stimulateur cardiaque. Ces myocytes sont dérivés du mésoderme. Cela signifie qu'au fur et à mesure que les cellules myocardiques se développent pour former des oreillettes, elles développent cette capacité à se dépolariser spontanément. Cela permet au cœur primitif de commencer à battre au 22e jour et cela aussi sans véritable stimulateur cardiaque, par conséquent les oreillettes primitives commencent à se dépolariser avant même que le stimulateur cardiaque ne soit formé. Étant donné que le sinus veineux se trouve à l'extrémité caudale du tube cardiaque et sert de région d'entrée. Les pulsations initiales sont en cohérence avec la direction du flux sanguin, c'est-à-dire du côté caudal au côté crânien du tube cardiaque en développement. Finalement, lorsque le sinus veineux est incorporé dans l'oreillette droite, le nœud SA se développe à partir du sinus veineux près de l'entrée de la veine cave supérieure.

Le nœud AV se développe également à partir du sinus veineux près de l'ouverture du sinus coronaire. Au fur et à mesure que le nœud AV se développe, un faisceau de HIS se développe également à partir du sinus veineux. Le faisceau de HIS se développe dans le septum interventriculaire et se divise en branches de faisceau droite et gauche. Les cellules autour du nœud AV qui se consolident pour former le faisceau de HIS présentent le gène de l'homéoboîte MSX-2. Les fibres de Purkinje sont en fait des myocytes contractiles modifiés qui commencent à fonctionner comme des fibres conductrices lorsqu'elles sont connectées à un faisceau de cellules HIS.

Une autre structure importante est le septum fibreux qui isole les ventricules de la dépolarisation des oreillettes et vice versa. Ce squelette fibreux du cœur se développe à partir de l'épicarde qui est le péricarde viscéral du cœur. Les cellules de l'épicarde sont également dérivées des cellules mésodermiques locales autour du sinus veineux.

Cette vidéo présente : Couplage excitation-contraction dans le tissu cardiaque. Propriétés du muscle cardiaque par rapport aux muscles lisses et squelettiques Rôle du liquide extracellulaire Bêta-agonistes du calcium Action de l'actylcholine Glycocides cardiaques (digital)

Cette vidéo présente les 12 dérivations ECG et le triangle d'Einthoven. Les dérivations présentées sont : 3 dérivations bipolaires pour membres 3 dérivations unipolaires augmentées 6 dérivations thoraciques Dérivation de terre


Le potentiel d'action du stimulateur cardiaque est-il considéré comme dépendant du calcium ou dépendant du sodium/du calcium ? - Psychologie

Infarctus du myocarde : une approche par cas pour comprendre

Le potentiel de la membrane au repos

Auteurs: Alex Clem, Ashley Watson, Torie Hooper, Eleanor Stevenson et Miriam Nowrouzi

Les urgences cardiaques sont considérées comme l'un des problèmes de santé les plus graves aux États-Unis. Chaque année, plus de 6 millions de patients se présentent dans les services d'urgence pour des douleurs thoraciques. Un patient de sexe masculin, âgé de 58 ans, s'est présenté aux urgences avec une plainte principale de douleur thoracique irradiante et a des antécédents connus de diabète et d'hypertension, qui sont traités avec du glyburide et de l'hydrochlorothiazide. L'examen physique a révélé un S4 galop, de légers crépitements sur les deux poumons, une fréquence respiratoire de 20 respirations par minute, une saturation en oxygène de 98 %, une fréquence cardiaque de 95 battements par minute (bpm) et une tension artérielle de 150/100 mm Hg. Un ECG a été commandé et a montré des ondes Q persistantes et des intervalles ST élevés, qui sont évidents d'un infarctus du myocarde. Le patient a ensuite été placé sur un moniteur cardiaque tandis qu'un accès IV a été introduit pour un traitement ultérieur. Le traitement comprenait l'administration de 325 mg d'aspirine, une oxygénothérapie, de la nitroglycérine sublinguale et un traitement antiarythmique. L'aspirine a été administrée en tant qu'agent préventif afin d'interdire la coagulation et l'adhésion plaquettaire. La nitroglycérine a été administrée pour induire une vasodilatation et augmenter le débit sanguin coronaire. Des changements de mode de vie sont nécessaires après un traitement réussi et comprennent de meilleures habitudes alimentaires, plus d'exercice et une meilleure gestion du stress.

Le syndrome coronarien aigu (SCA), toute affection caractérisée par une diminution du flux sanguin vers le cœur, nécessite un diagnostic et une intervention rapides. Chaque année, plus de six millions de patients arrivent aux urgences se plaignant de douleurs thoraciques. L'infarctus du myocarde, la mort des cellules du muscle cardiaque qui résulte d'un SCA sévère ou d'une ischémie, est la principale cause de décès chez les adultes aux États-Unis. Les médecins disposent d'un certain nombre d'outils de diagnostic qui leur permettent de différencier le diagnostic. Les symptômes des patients offrent des indices précieux. Un essoufflement, des nausées inexpliquées, des étourdissements et des douleurs thoraciques irradiantes sont souvent associés à l'infarctus du myocarde (Antman-2000). Les électrocardiogrammes (ECG) et les marqueurs sériques cardiaques sont des tests que les médecins utilisent pour détecter et diagnostiquer les infarctus du myocarde. Cependant, le diagnostic d'infarctus du myocarde est parfois insaisissable, comme en témoigne le montant substantiel d'argent versé lors de poursuites pour faute professionnelle.

La semaine dernière, un homme de 58 ans a fait partie des six millions, lorsqu'il s'est présenté aux urgences de l'hôpital Bloomington avec une plainte principale de douleur thoracique. Le patient est arrivé dans un état de transpiration accompagné d'anxiété. Il a décrit sa douleur thoracique, qui a commencé une heure avant l'arrivée, comme « sévère, sourde et semblable à une pression ». La douleur a pris naissance sous son sternum, irradie vers les deux épaules et est associée à un essoufflement. Le patient avait vomi une fois et sa femme a remarqué qu'il a commencé à transpirer au début de la douleur.

L'examen physique a révélé un S4 galop, de légers crépitements sur les deux poumons, une fréquence respiratoire de 20 respirations par minute, une saturation en oxygène de 98 %, une fréquence cardiaque de 95 battements par minute (bpm) et une tension artérielle de 150/100 mm Hg. Le patient prend de l'hydrochlorothiazide pour gérer son hypertension, mais sa tension artérielle était élevée. L'anxiété peut être un facteur contribuant à sa lecture d'hypertension artérielle. Le patient a également des antécédents de diabète actuellement pris en charge par le glyburide. Les pronostics comprennent : infarctus du myocarde, crise cardiaque, syndrome de ballonnement médioventriculaire transitoire (Hurst-2006), maladie coronarienne et hypertension pulmonaire (Parris-1998). Un ECG a été ordonné (Résultat : Figure 1), et a conduit au diagnostic différentiel d'infarctus du myocarde.

L'infarctus du myocarde a été diagnostiqué avec succès dans ce cas, en partie grâce aux lectures de l'ECG. Un ECG, qui mesure les différences de potentiel électrique, peut être utilisé pour décrire l'électrophysiologie du cœur. Les cellules musculaires cardiaques normales ont un potentiel membranaire au repos (RMP) d'environ -90 mV. La RMP est la différence de potentiel électrique de la membrane cellulaire interne par rapport à la membrane cellulaire externe (Purves-2004). La RMP est le résultat de différentes perméabilités aux ions, ce qui conduit à des distributions inégales d'ions à travers la membrane cellulaire (Purves-2004). La dépolarisation et la repolarisation des membranes cellulaires, causées par l'activation/la désactivation des canaux ioniques, conduisent à l'apparition de potentiels d'action. Il existe deux types différents de cellules musculaires cardiaques : les cellules autorythmiques et les cellules contractiles cardiaques, qui ont chacune un potentiel d'action différent, respectivement (2).

Les cellules autorythmiques sont caractérisées par leur dépolarisation continue et la repolarisation qui l'accompagne, ce qui confère l'automaticité, ou la capacité d'excitation spontanée. Les cellules autorythmiques constituent le système conducteur du cœur et suivent le potentiel d'action du stimulateur cardiaque (figure 2), qui est le résultat des mécanismes de trois canaux ioniques. La première implique la fermeture des canaux potassiques lorsque la repolarisation se produit et que le potentiel membranaire devient de plus en plus négatif. Les canaux sodiques de type F s'ouvrent alors au potentiel membranaire négatif produisant un courant positif entrant qui dépolarise la cellule. Enfin, une fois un seuil atteint, les canaux calciques de type T sont activés.Les canaux de type T ne sont ouverts que momentanément, mais entraînent un flot de courant positif qui peut être considéré comme une augmentation rapide du potentiel membranaire. Le potentiel membranaire positif active les canaux potassiques, ce qui repolarise la cellule et relance le cycle (Widmaier-2011).

Le potentiel d'action des cellules contractiles cardiaques (Figure 3), quant à lui, est provoqué par un afflux d'ions sodium, qui dépolarise la membrane. La dépolarisation initiale favorise l'activation de davantage de canaux sodiques, ce qui dépolarise davantage la membrane cellulaire. Les canaux potassiques sont également fermés à cette époque, ce qui conduit à une dépolarisation supplémentaire. Après le pic de dépolarisation, les canaux calciques s'ouvrent et restent ouverts, conduisant à un plateau de potentiel membranaire autour de 0 mV. La repolarisation finit par se produire, mais lorsque les canaux calciques sont fermés, les canaux potassiques sont ouverts et la pompe Na + /K + ATPase fonctionne pour pomper le sodium hors de la cellule et le potassium dans la cellule (Widmaier-2011) (4).

En cas d'ischémie, les pompes à sodium/potassium, qui dépendent de l'oxygène, tombent en panne. Cela conduit à une accumulation d'ions potassium dans le liquide interstitiel et à un potentiel de membrane au repos moins négatif. L'incapacité des cellules cardiaques à se repolariser complètement altère la conduction des potentiels d'action et peut conduire à un bloc cardiaque, ce qui n'est pas évident chez ce patient (3) (5).

L'ECG des patients a montré une onde Q prolongée, qui dure environ 0,12 seconde ou 0,08 seconde de plus que la normale. La présence d'une onde Q persistante est fortement indicative d'un infarctus du myocarde et est considérée comme l'étalon-or pour le diagnostic (Achar-2005). L'intervalle ST est également élevé de plus de 2 mm dans les dérivations II et III, ce qui, selon les critères de Marriott, indique un infarctus du myocarde (Achar-2005). Ensemble, ces résultats soutiennent fortement le diagnostic d'infarctus du myocarde, bien que l'ECG ne soit pas toujours complètement définitif. L'ECG ne dit cependant pas combien de dommages cardiaques sont présents. Une radiographie pulmonaire est alors ordonnée pour une meilleure évaluation. Le test des marqueurs cardiaques sériques peut également être utilisé pour faciliter l'évaluation des lésions myocardiques liées à l'activité enzymatique du cœur (1).

Le test des marqueurs cardiaques sériques implique la mesure des taux de créatine kinase (CK), de myoglobine, de troponine T et de troponine I. L'une des isoenzymes de la CK (MBCK) est spécifiquement mesurée, car une augmentation est associée à une lésion myocardique. La myoglobine, une protéine de l'hème qui a une affinité pour fournir de l'oxygène aux tissus musculaires cardiaques et squelettiques, est utilisée pour la détection car elle est généralement libérée du tissu myocardique nécrotique. Environ 65 % des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde présentent des taux élevés de myoglobine. Les troponines sont des protéines qui aident à réguler l'interaction médiée par le calcium de l'actine et de la myosine (Falahati-1999) . La troponine T cardiaque (cTnT) est utile pour diagnostiquer l'IM parce que cette protéine particulière est libérée en excès dans le tissu myocardique endommagé (Falahati-1999) . Cependant, cette protéine n'est pas considérée comme un marqueur cardiaque très sensible. La présence ou l'absence de l'une de ces protéines, ainsi que le type particulier de tissu impliqué dans la détection, aide les médecins à brosser un tableau plus complet de la lésion myocardique et conduit à une intervention plus complète (Adams-1992) (7).

Une intervention rapide a été nécessaire pour rétablir le flux sanguin coronaire, car chaque minute où le cœur est sans oxygène entraîne de nouvelles lésions du myocarde. Dans ce cas, le patient a reçu 325 mg d'aspirine, ainsi que de l'oxygène et de la nitroglycérine sublinguale. L'occlusion d'une artère coronaire implique une masse de plaquettes activées qui se sont collées à une plaque d'athérosclérose et l'aspirine agit pour empêcher une activation supplémentaire des plaquettes. L'oxygène supplémentaire est standard et garantit que les érythrocytes sont saturés au maximum en oxygène. La nitroglycérine est également standard car elle détend le muscle lisse vasculaire dans les parois des vaisseaux sanguins et permet une vasodilatation. La vasodilatation améliore le flux sanguin, diminue les besoins en oxygène du myocarde et réduit la précharge et la postcharge cardiaque. Environ 45 minutes après son admission, le patient a présenté une arythmie et a ensuite reçu un médicament antiarythmique.

Les médicaments antiarythmiques se lient aux canaux Na + rapides, affectant le potentiel d'action et la vitesse de propagation des cellules contractiles du myocarde (Ulbrict-2005). Les médicaments inhibent l'excès de Na + dans les cellules contractiles en se liant aux canaux Na + rapides et arrêtent ainsi la dépolarisation constante qu'ils provoquent. Cela ralentit la remontée du potentiel d'action et donc diminue également la vitesse de propagation lors de la restauration au potentiel membranaire de repos. La durée du potentiel d'action et de repolarisation dans les cellules contractiles est augmentée tandis que la durée de dépolarisation est diminuée. Le potentiel d'action des cellules autorythmiques dans le nœud sino-auriculaire et le potentiel d'action des fibres de conduction dans la région centrale du nœud auriculo-ventriculaire ne sont pas affectés par le médicament antiarythmique car ils n'utilisent pas de canaux Na + rapides (Antzelevitch-2009) (8 , 9, & amp 10).

Le traitement à long terme comprend la gestion continue du diabète et de l'hypertension, ainsi que l'aspirine quotidienne (75-162 mg) et la restauration du flux sanguin coronaire avec une angioplastie ou un pontage coronarien. Cette présentation du patient permet une approche basée sur les cas pour la compréhension du syndrome coronarien aigu et de l'infarctus du myocarde qui en résulte. Les principales préoccupations du SCA sont de rétablir un flux sanguin adéquat et de prévenir d'autres dommages au myocarde. Une fois le patient stabilisé, un traitement préventif à long terme est conçu. De plus, des changements de mode de vie sont nécessaires, notamment de meilleures habitudes alimentaires, plus d'exercice et une meilleure gestion du stress.

Chiffres : Veuillez vous référer au lien en bas de la page.

Figure 1 : Affiche l'électrocardiogramme du patient. L'ECG montre des ondes Q persistantes et des intervalles ST élevés dans les dérivations II et III.

Figure 2: Décrit le potentiel d'action des cellules autoarythmiques, qui se caractérise par une dépolarisation lente de l'influx d'ions sodium, une dépolarisation rapide de l'influx d'ions calcium et une repolarisation subséquente des pompes sodium/potassium (Widmaier-2011) (6).

Figure 3: Décrit le potentiel d'action des cellules contractiles cardiaques, décrit par l'afflux rapide d'ions sodium et une dépolarisation rapide, un plateau lorsque les canaux calciques sont activés conduisant à un afflux d'ions calcium, et une repolarisation subséquente des pompes sodium/potassium (Widmaier-2011) (6 ).

Achar, S. (2005). Diagnostic du syndrome coronarien aigu. Médecin de famille américain, 72(1), 119-126. Extrait de http://www.aafp.org/afp/2005/0701/p119.html

Adams, Jesse, Dana Abendschein et Allan Jaffe. "Marqueurs biochimiques de

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Widmaier, E., Raff, H., & Strang, K. (2011). La physiologie humaine de Vander. (12 éd.).

Rapport de cas CHF

Insuffisance cardiaque : un examen plus approfondi de ce qui accompagne l'insuffisance cardiaque congestive

Auteurs : Alex Clem, Ashley Watson, Miriam Nowrouzi, Torie Hooper et Eleanor Stevenson

L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) est l'une des principales causes de décès et reste un problème majeur dans le domaine de la santé. Un patient de 63 ans s'est présenté aux urgences avec des plaintes principales d'essoufflement et d'œdème des membres inférieurs. Les antécédents du patient comprennent à la fois un infarctus du myocarde (IM) et un pontage aorto-coronarien (PAC), et il ne prend actuellement aucun médicament prescrit. L'examen physique a révélé une pression artérielle basse de 108/52 mmHg, un pouls irrégulier de 140 battements par minute, une respiration laborieuse et une distension visible de la veine jugulaire. D'autres examens ont révélé des râles pulmonaires bilatéraux, une tachycardie irrégulière, un souffle systolique, une fibrillation auriculaire et un œdème par piqûres dans les membres inférieurs. Les résultats du laboratoire ont révélé qu'il était hyponatrémique (130 mmol/l). Le patient a ensuite reçu un diagnostic d'ICC et une échocardiographie a été ordonnée pour différencier davantage le diagnostic. Le patient a ensuite été référé à un cardiologue et le plan de traitement immédiat consiste à réduire la rétention d'eau avec éventuellement une éducation concernant un régime pauvre en sel. On lui a prescrit des médicaments qui agissent pour combattre l'œdème, renforcer les contractions cardiaques et ralentir la progression de l'insuffisance rénale.

L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) est une préoccupation parmi les pays développés, environ 1 à 2 % des personnes dans ces pays vivent avec l'ICC. Rien qu'en Amérique, il y a plus de 5 millions de personnes atteintes de CHF, c'est la première cause de décès. Les taux de mortalité sont très variables et dépendent souvent du stade de l'insuffisance cardiaque. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC) de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ont un taux de mortalité annuel de 5 à 10 %, tandis que les patients atteints d'IC ​​de classe IV de la NYHA ont un taux de mortalité annuel de 30 à 70 % (voir la figure 1 pour l'AHA). stades de l'insuffisance cardiaque) (Mann 2012).

Il existe quatre variables affectant la fonction cardiaque : la contractilité ventriculaire, la précharge (volume de fin de diastole), la postcharge (la force contre laquelle le ventricule doit se contracter) et la fréquence cardiaque (FC). L'infarctus du myocarde peut entraîner une diminution de la contractilité du myocarde, des maladies pulmonaires et valvulaires aortiques (telles que la sténose aortique) et l'hypertension peut entraîner une augmentation de la postcharge, et les insuffisances de la valve auriculo-ventriculaire peuvent entraîner une augmentation de la précharge provenant de la sauvegarde du sang (Bashore 2012) .

Il existe plusieurs facteurs de risque liés aux cas d'insuffisance cardiaque, notamment : l'hypertension artérielle (TA), les antécédents d'infarctus du myocarde (IM), le diabète, les maladies des valves cardiaques, l'obésité et/ou l'âge avancé. Ces facteurs de risque finiront par entraîner une mauvaise fonction cardiaque et une diminution résultante du débit cardiaque (CO). Une fonction cardiaque compromise entraîne des adaptations compensatoires connues sous le nom de remodelage, qui sont préjudiciables au fil du temps et conduisent à l'IC (D'Agostino 2011) .

Lorsque le volume systolique (VS) diminue en raison d'une contractilité réduite ou d'une postcharge accrue, le volume télédiastolique (VD) et la pression de la chambre ventriculaire augmentent. L'augmentation de l'EDV produit une augmentation de la longueur des fibres myocardiques et un raccourcissement ultérieur pendant la systole, comme décrit par la loi de Starling. Bien que ceux-ci soient initialement bénéfiques pour restaurer le CO, l'élévation chronique de la pression télédiastolique entraînera une dilatation ventriculaire (ou une cardiomégalie comme le montre la figure 2) et des augmentations continues de la pression dans la chambre. La pression accrue dans les ventricules est alors souvent transférée aux oreillettes et par la suite à la circulation veineuse entraînant un œdème. Le cœur défaillant a du mal à maintenir ces changements compensatoires (comme le montre la figure 3) et une tachycardie peut en résulter avec la possibilité d'une fibrillation ventriculaire et la mort qui s'ensuit (Bashore 2012).

Le diagnostic de l'IC dépend des antécédents et de la présentation du patient, ainsi que des preuves diagnostiques. L'insuffisance ventriculaire gauche (FV) est souvent caractérisée par un essoufflement (SOB) à l'effort, une fatigue, une cardiomégalie, des râles et un œdème pulmonaire, et la FV droite est caractérisée par une pression veineuse élevée et un œdème systémique. La FV gauche peut souvent conduire à la FV droite et, par conséquent, les symptômes peuvent se chevaucher (Bashore 2012).

Un homme de 63 ans s'est présenté aux urgences avec une plainte principale de sanglot extrême et de chevilles enflées (œdème). Le patient a remarqué la gravité continue de son SOB au cours des trois derniers jours et une augmentation de l'enflure de ses jambes et de ses chevilles. Il y a trois mois, le patient a remarqué un SOB alors qu'il accomplissait des activités quotidiennes ardues comme le déchargement de l'épicerie et sa marche quotidienne. Les antécédents du patient comprennent un IM trois ans auparavant, suivi d'un pontage aortocoronarien à quatre vaisseaux. Il existe des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire puisque la sœur du patient est décédée à 58 ans d'un IDM aigu. Le patient est modérément obèse et était un gros fumeur (1 paquet par jour) jusqu'en 1997.

Lors de l'examen physique initial, la PA était basse avec une lecture de 108/52 mmHg (normal=120/80mmHg). Le patient a une tachycardie avec une FC de 140 battements par minute. La respiration a été enregistrée à 30 respirations/minute. La radiographie pulmonaire révèle une cardiomégalie avec des signes d'œdème pulmonaire.

Une pression artérielle basse est une indication d'un faible volume sanguin (VB) et d'une précharge, indiquant une diminution globale de la VS et du CO (1). La cardiomégalie est le résultat de la tentative du cœur de surcompenser (tachycardie - FC irrégulière et rapide) pour un manque de circulation sanguine et une diminution de la pression, augmentant la croissance musculaire du cœur. Les symptômes de cardiomégalie ressentis par le patient comprennent des douleurs thoraciques, des SOB et des difficultés à accomplir les activités quotidiennes (Goodkin 2003). (2)

La tachycardie empêche un remplissage correct et abaisse l'EDV et par la suite abaisse la SV et le CO, diminuant la BV. Le patient souffrait également de fibrillation auriculaire, ce qui peut encore augmenter la fréquence cardiaque car le nœud SA, le stimulateur cardiaque, est devenu compromis. (Goodkin 2003) (4)

La diminution de la contractilité causée par l'HF provoque une sauvegarde de la BV, qui a tendance à s'accumuler dans les veines (2). La distension des veines du cou est communément appelée « pression veineuse jugulaire ». Les veines jugulaires transportent le sang de la tête à la veine cave, se déversant dans le côté droit du cœur. Les veines distendues indiquent une PA plus élevée dans les parois veineuses. La distension de ce patient est rapportée à 12 cm (normale à 3-4 cm). L'évaluation des veines du cou fournit au médecin des informations concernant le côté droit du cœur et peut être essentielle pour détecter l'ICC (Caridi 1998). (3)

La respiration accélérée et laborieuse (SOB) de ce patient est due à l'accumulation de liquide dans ses poumons (œdème pulmonaire), qui est le résultat d'une IC cardiaque droite. Ceci est confirmé par la radiographie pulmonaire. La PA dans les vaisseaux pulmonaires augmente et entraîne la sortie du plasma des vaisseaux et son accumulation dans le tissu pulmonaire. Cela diminue l'efficacité des échanges gazeux et entraîne une diminution de la saturation en oxygène, exacerbant l'ischémie systémique. Le patient était également un fumeur qui a récemment arrêté de fumer. Il a très probablement des lésions pulmonaires à long terme et un certain degré de maladie pulmonaire obstructive chronique, ce qui entraîne une diminution de l'efficacité des échanges gazeux. (5)

L'examen des extrémités a confirmé la plainte principale d'œdème dans les jambes et les chevilles des patients. L'œdème systémique résulte de l'insuffisance cardiaque gauche et de la diminution du CO conduisant à une ischémie systémique. Les reins reconnaissent la diminution de l'apport d'oxygène et la diminution de la VB et répondent en diminuant la sécrétion de sodium et en augmentant la rétention de sodium afin d'augmenter la VB en augmentant le volume plasmatique. Le plasma est ensuite expulsé des capillaires, en particulier dans les jambes, et dans les espaces interstitiels en raison de la pression accrue par laquelle le cœur fonctionne. (6)

Le plan de traitement pour ce patient doit inclure la réduction de sa précharge et de sa postcharge. L'augmentation de la précharge élèvera encore plus la dilatation ventriculaire et augmentera la BV, mais elle ne produira pas l'augmentation nécessaire de la SV. La précharge accrue augmentera également la quantité de liquide accumulé dans les extrémités en augmentant la pression télédiastolique. La postcharge est élevée en HF, il est donc crucial de la diminuer immédiatement. Cela augmentera non seulement la VS, mais diminuera également la précharge élevée, améliorant ainsi la fraction d'éjection. L'augmentation du CO réduira l'œdème pulmonaire et systémique en diminuant également la postcharge. L'augmentation de la VS diminuera la pression veineuse, diminuant ainsi les pressions capillaires et la filtration des fluides dans les poumons (insuffisance du côté gauche) et les tissus systémiques (insuffisance du côté droit). Cela réduira l'œdème. Ce traitement sera articulé à l'aide de vasodilatateurs comme un inhibiteur de l'ECA. Il est utilisé pour réduire la postcharge et augmenter le CO. Le médicament inhibiteur utilisé pour ce patient, Captropil, empêche l'enzyme de conversion de l'angiotensine de convertir l'angiotensine I en angiotensine II. En bloquant cette conversion, la vasoconstriction des vaisseaux sanguins est inhibée et la vasodilatation est autorisée. La vasodilatation diminue la TA, diminuant la quantité de travail demandé par le cœur. (Bosomworth 2008) (7&9)

Le plan de traitement doit également inclure la régulation de la contraction du muscle cardiaque et l'élimination de l'excès de liquide extracellulaire causé par l'œdème. Pour réguler la FC rapide et irrégulière, le patient reçoit le médicament Digoxin, un puissant inhibiteur de la Na+/K+-ATPase cellulaire. L'inhibition de la Na+/K+-ATPase augmentera la concentration intracellulaire en Na+, conduisant à une accumulation de Ca 2+ intracellulaire via le système d'échange Na + /Ca 2+. L'augmentation du Ca 2+ intracellulaire dans le cœur entraînera la libération de plus de Ca 2+ par le réticulum sarcoplasmique, rendant plus de Ca 2+ disponible pour se lier à la troponine-C, augmentant la contractilité et augmentant le CO. (Klabunde 2011) (8)

L'élimination de l'excès de liquide extracellulaire nécessitait une attention directe à l'aide de diurétiques. Ces médicaments réduisent la quantité d'eau et de rétention de sodium causée par l'œdème. Le médicament, Lasix, a été administré au patient immédiatement pour éliminer l'excès de liquide extracellulaire dans les jambes causé par l'aldostérone, également contrôlé par l'angiotensine II. Cela a médicalement résolu le problème immédiat d'une trop grande accumulation de liquide dans ses jambes. La libération de l'excès de fluides retenus empêchera d'autres causes d'IC ​​droite. (Faris, Flather, Purcell, Poole-Wilson & Coats, 2012) (10)

Chiffres : veuillez vous référer au bas de la page.

Figure 1Les stades de l'insuffisance cardiaque, suivis de la présentation type du patient et de la thérapie recommandée par stade (Bashore T.M., Granger C.B., Hranitzky P., Patel M.R. 2012).

Figure 2 Ces deux images montrent les différences observées dans une radiographie pulmonaire prise d'un cœur de taille normale et fonctionnant correctement, par rapport au cœur anormalement gros observé à la suite d'une insuffisance cardiaque congestive. Notre patient s'est présenté avec la radiographie pulmonaire vue à droite, dans laquelle une cardiomégalie avec infiltrat pulmonaire diffus est vue (Roméo, Ortiz, Miller, Ha, Cheesman, Kim, Rademacher et amp Jaski, 2010).

figure 3Cette image montre une vue d'ensemble des changements compensatoires effectués pendant l'insuffisance cardiaque (Cité de Lignes directrices pratiques pour la gestion de l'insuffisance cardiaque congestive).

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Rapport de cas 3
Intégration des systèmes rénal et cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive avec azotémie prérénale


Libération de calcium induite par le calcium

Libération de calcium induite par le calcium (CICR) est un processus par lequel le calcium peut déclencher la libération de calcium supplémentaire du réticulum sarcoplasmique musculaire. "Proposé à l'origine pour le muscle squelettique dans les années 1970, des recherches ultérieures ont révélé qu'il est encore plus prononcé dans le muscle cardiaque. Il est maintenant évident que le CICR est un processus de signalisation cellulaire largement répandu, présent même dans de nombreuses cellules non musculaires, par ex. dans les cellules bêta pancréatiques sécrétant de l'insuline et de nombreuses autres cellules.

La membrane des cellules musculaires (sarcolemme) contient de nombreux récepteurs ioniques. L'un d'eux est le canal ionique voltage-dépendant DHPR (récepteur dihydropyridine) qui permet l'entrée des ions calcium dans le cytosol. Le réticulum sarcoplasmique (version myocytaire du réticulum endoplasmique) stocke les ions calcium. Sur le réticulum sarcoplasmique se trouve un récepteur appelé récepteur de la ryanodine, qui est sensible aux ions calcium cytosoliques. Le récepteur de la ryanodine (RYR) est un canal de libération du calcium qui libère les réserves de calcium du réticulum sarcoplasmique (SR). L'augmentation des ions Ca 2+ intracellulaires incite le RYR à libérer encore plus de Ca 2+ du SR.

Le but de ce mécanisme est de libérer une proportion très faible, mais significative, de calcium dans le cytosol du muscle. Les ions calcium finissent par se lier à une protéine accessoire présente sur le filament d'actine, ce qui stimule la contraction musculaire.

Les ions Ca 2+ sont un élément clé de la contraction musculaire.


Résumé : La stimulation cardiaque est un processus physiologique de base, et les mécanismes cellulaires impliqués dans cette fonction ont toujours attiré l'attention des chercheurs. Le DROLE" (jeF), décrit à l'origine dans les myocytes des ganglions sino-auriculaires comme un courant entrant activé lors de l'hyperpolarisation à la plage de tensions diastolique, a des propriétés appropriées pour générer une activité répétitive et pour moduler la fréquence spontanée. Le degré d'activation du courant drôle détermine, à la fin d'un potentiel d'action, la raideur de la dépolarisation de phase 4 donc, la fréquence de déclenchement du potentiel d'action. Parce que jeF est contrôlé par l'AMPc intracellulaire et est ainsi activé et inhibé par la stimulation des récepteurs β-adrénergiques et muscariniques M2, respectivement, il représente un mécanisme physiologique de base médiateur de la régulation autonome de la fréquence cardiaque. Compte tenu de la complexité des processus cellulaires impliqués dans l'activité rythmique, une quantification exacte de la mesure dans laquelle jeF et d'autres mécanismes contribuent au rythme cardiaque est encore une question débattue, une mine d'informations recueillies depuis que le courant a été décrit pour la première fois il y a plus de 30 ans s'accorde clairement à identifier jeF comme un acteur majeur à la fois dans la génération d'activité spontanée et le contrôle de la fréquence. jeF- la stimulation cardiaque dépendante est récemment passée d'un concept de base physiologiquement pertinent, tel que décrit à l'origine, à un concept pratique qui a plusieurs applications cliniques potentiellement utiles et peut être utile dans des conditions thérapeutiquement pertinentes. En règle générale, étant donné leur rôle exclusif dans la stimulation cardiaque, les canaux f sont des cibles idéales pour les médicaments visant à contrôler la fréquence cardiaque de manière pharmacologique. Les molécules capables de se lier spécifiquement aux canaux f et de les bloquer peuvent ainsi être utilisées comme outils pharmacologiques pour la réduction de la fréquence cardiaque avec peu ou pas d'effets secondaires cardiovasculaires indésirables. En effet, un inhibiteur sélectif du canal f, l'ivabradine, est aujourd'hui disponible dans le commerce comme outil dans le traitement de l'angor chronique stable. En outre, plusieurs mutations de perte de fonction de HCN4 (hyperpolarisation-activated, cyclic-nucleotide gated 4), la principale sous-unité constitutive des canaux f dans les cellules du stimulateur cardiaque, sont connues aujourd'hui pour provoquer des troubles du rythme, comme par exemple la bradycardie sinusale héréditaire. . Enfin, les méthodes basées sur les gènes ou les cellules pour l'administration in situ de canaux f au muscle cardiaque silencieux ou défectueux représentent de nouvelles approches pour le développement de stimulateurs biologiques capables à terme de remplacer les appareils électroniques.

L'activité contractile auto-entretenue est une fonction cardiaque fondamentale, essentielle à la vie, et il n'est pas surprenant que ses caractéristiques aient suscité l'intérêt des chercheurs depuis les premières tentatives de description de l'anatomie et de la physiologie du cœur.

Une prise de conscience de la présence d'une activité spontanée peut être trouvée dans les travaux de Claudius Galen, qui, au IIe siècle après J. n'a pas besoin de nerfs pour remplir sa fonction. 1 Aussi, plusieurs siècles plus tard, Léonard de Vinci, qui a dessiné les détails anatomiques de tous les organes du corps avec un dessin inégalé et a pratiqué ses connaissances avec des cadavres disséqués, s'est rendu compte que le cœur a une activité autonome. (« Del core. Questo si muove da sè, e non si ferma, se non éternellemente » : « Quant au cœur : il se meut et ne s'arrête jamais, sauf pour l'éternité » [traduit par Noble 2 ]).

Une approche moderne de la compréhension de l'initiation et de la propagation du stimulateur cardiaque a cependant dû attendre encore quelques siècles, jusqu'à la découverte du faisceau reliant l'oreillette et le ventricule par Wilhelm His, le nœud auriculo-ventriculaire par Sunao Tawara et le nœud sino-auriculaire par Arthur Keith et Martin Flack de la fin du 19e au début du 20e siècle 3 et le développement ultérieur des techniques électrophysiologiques. 4 Il est maintenant bien établi que le nœud sino-auriculaire (SAN) est la région naturelle du stimulateur cardiaque et que les cellules de cette région sont à la base de la stimulation cardiaque. Contrairement aux cellules génératrices de force du muscle travaillant, dont l'activité principale est mécanique, les myocytes sino-auriculaires ont la propriété particulière de potentiels d'action répétitifs auto-générés et ont en conséquence un système contractile peu développé, leur fonction principale est électrique et non mécanique. Les potentiels d'action provenant de la région centrale du nœud sino-auriculaire se propagent d'abord à travers les oreillettes, puis, après une transition lente à travers le nœud auriculo-ventriculaire, se propagent à travers les ventricules via le tissu de conduction spécialisé. Les myocytes SAN sont donc responsables de l'initiation de l'activité spontanée et du contrôle de la fréquence cardiaque.

Compte tenu de la pertinence fondamentale de la stimulation cardiaque, les processus cellulaires/moléculaires qui la sous-tendent ont toujours été une cible majeure des études cardiaques. 2 Qu'est-ce qui fait battre spontanément une cellule SAN ? L'observation originale faite par Galien sur des cœurs isolés peut être faite aujourd'hui sur des cellules SAN individuelles, qui continuent à battre après isolement enzymatique, tant que les conditions métaboliques et environnementales le permettent, bien que le SAN soit la région cardiaque la plus densément innervée par le nerf vagal et sympathique. terminaisons, la génération de potentiels d'action spontanés est clairement une propriété intrinsèque des cellules SAN indépendante de l'innervation.

Un trait distinctif des cellules spontanément actives, absentes des myocytes du muscle travaillant, est la présence dans leur potentiel d'action de la dépolarisation diastolique (ou stimulateur cardiaque) de phase 4. Après la fin d'un potentiel d'action, pendant la phase 4, la tension membranaire se dépolarise lentement jusqu'à ce qu'elle atteigne le seuil de déclenchement d'un autre potentiel d'action. La dépolarisation diastolique est donc responsable de l'activité répétitive, et, pour comprendre le pacemaking, l'intérêt des chercheurs s'est pour des raisons évidentes concentré sur les mécanismes générant et contrôlant cette phase du potentiel d'action.

Le mécanisme du stimulateur cardiaque, interprété à l'origine comme résultant de la décroissance d'un courant K+ sortant lors de la dépolarisation diastolique, 5 a été réévalué à la fin des années 70 avec la découverte dans les cellules SAN du courant « drôle », c'est-à-dire un courant entrant activé sur hyperpolarisation dans la gamme diastolique de tensions. Cela a fourni une nouvelle interprétation de la stimulation cardiaque, selon laquelle la dépolarisation du stimulateur cardiaque était générée par l'activation de la jeF pendant la diastole. 6

Plusieurs données recueillies pendant plus de 30 ans depuis sa découverte ont fourni des preuves convaincantes que le drôle de courant a un rôle majeur dans la stimulation et la modulation du rythme, bien que ce concept soit encore fortement débattu à la lumière de la complexité croissante des processus cellulaires impliqués dans tous les aspects. de génération et de maintien du rythme. 7 Une compréhension plus approfondie de la base moléculaire des propriétés des canaux amusants a été obtenue avec le clonage à la fin des années 1990 de leurs corrélats moléculaires, les canaux HCN (hyperpolarisation-activated, cyclic-nucleotide gated). 8-13 Plus récemment, l'intérêt pour le concept de stimulation cardiaque basée sur des canaux amusants s'est encore accru grâce au développement d'applications de ce concept ayant une pertinence clinique.

Cette revue aborde les principales propriétés des canaux amusants, leur contribution à la stimulation cardiaque et comment le concept de stimulation basée sur les canaux amusants peut être exploité dans des applications cliniques. Des comptes rendus plus détaillés des propriétés biophysiques des composants moléculaires des canaux amusants, les canaux HCN, sont donnés ailleurs. 14,15

Tableau 1. Abréviations et acronymes non standard

Preuve physiologique : jeF Les propriétés sont bonnes pour un mécanisme chargé de générer un processus de dépolarisation lent (diastolique) et de moduler son taux

Les propriétés générales

Les détails des propriétés générales du courant amusant ont été décrits dans les premiers travaux de revue 4,16 et plus récents 7,17,18 et seules les caractéristiques essentielles et leur pertinence physiologique sont discutées ici.

jeF a été initialement décrit dans le tissu SAN du stimulateur cardiaque. 19 Il est activé lors de l'hyperpolarisation à des tensions inférieures à environ -40/−45 mV et se trouve vers l'intérieur dans sa plage d'activation, son potentiel d'inversion étant d'environ -10/−20 mV, résultat de la perméabilité ionique mixte Na + et K + du courant plus tard enquêté. 20 Parce que l'activation d'un courant entrant conduit à la dépolarisation, la simple observation que le jeF la plage d'activation chevauchait la plage de tensions où la dépolarisation diastolique se produit dans les cellules SAN (environ -40 à -65 mV) était en soi favorable à l'idée que jeF pourrait être un candidat approprié pour générer la phase diastolique, agissant ainsi comme un courant « stimulateur cardiaque ». Ce point de vue était encore renforcé par la preuve que jeF augmente pendant la perfusion d'adrénaline. 19 jeF semble donc avoir des propriétés appropriées non seulement pour la génération d'activité spontanée, mais aussi pour l'accélération sympathique de la vitesse.

JeK2 Réinterprétation

La découverte de jeF représentait la proposition d'un nouveau mécanisme, l'activation d'un courant entrant, capable d'expliquer la génération d'activité spontanée, mais posait également un problème, car ce mécanisme contrastait avec un mécanisme bien établi, apparemment incontestable, proposé plus d'une décennie plus tôt pour sous-tendre le stimulateur cardiaque. l'activité des fibres de Purkinje : la décroissance d'un courant K + sortant activé par la dépolarisation, la jeK2 courant. 5 Le jeK2L'hypothèse de la désintégration était également étayée par des preuves d'une stimulation dépendante de l'adrénergie du courant capable de contribuer à la modulation du rythme sympathique. 21 Comment était-il possible que 2 processus complètement différents, basés sur des courants de nature ionique totalement différente, puissent sous-tendre la génération de stimulateurs cardiaques dans 2 types de myocytes appartenant au même système de conduction cardiaque ? Le casse-tête était encore plus déconcertant car, à une analyse approfondie, plusieurs caractéristiques de jeF dans les cellules SAN semblaient étonnamment similaires à celles des jeK2 dans les fibres de Purkinje. 22

Deux ans après la description originale de jeF, le puzzle a été résolu avec la réinterprétation de la nature ionique et de la cinétique du jeK2 courant 6,20 : jeK2 s'est en fait avéré être, comme jeF, un courant entrant activé sur hyperpolarisation et porté par Na + et K + , plutôt qu'un pur courant K + activé sur dépolarisation. Comment un courant entrant comme jeF pourrait se comporter comme un courant K + pur, avec un potentiel d'inversion proche du potentiel d'équilibre K + attendu, s'explique par la présence dans les fibres de Purkinje d'un important composant K + rectifiant vers l'intérieur (jeK1), qui a diminué au cours des fortes étapes d'hyperpolarisation utilisées pour étudier jeK2 23 la superposition de ce composant avec jeF généré un « faux » potentiel de retournement proche du potentiel d'équilibre K+.

Notez que les myocytes SAN n'expriment pas de jeK1 24, une propriété responsable du niveau dépolarisé de dépolarisation diastolique dans ces cellules donc, un jeK1-le processus d'appauvrissement K + dépendant ne se produit pas pendant l'hyperpolarisation voltage-clamp, ce qui explique pourquoi la nature interne de jeF a pu être rapidement identifié dans les cellules SAN, mais n'a pas été détecté dans les fibres de Purkinje.

L'utilisation de baryum pour bloquer jeK1, et ainsi supprimer le jeK1-composant dépendant, a transformé le jeK2 de la fibre de Purkinje en jeF. 6 Ce résultat a été particulièrement dramatique car il a dévoilé la nature activée par l'hyperpolarisation jeK2, un courant K + apparemment pur.

L'identité entre les 2 courants « pacemaker » dans les 2 tissus cardiaques a conduit à une théorie intégrée de l'origine de la stimulation cardiaque dans différentes régions de stimulation cardiaque. Une caractérisation systématique du drôle de courant a suivi la réinterprétation de jeK2 et son identification avec jeF. 2,25

Modélisation numérique

Peu de temps après le premier jeF description et la réinterprétation de jeK2, le roman jeF Les propriétés ont été intégrées dans des modèles numériques et se sont avérées capables d'expliquer pleinement plusieurs aspects de l'activité électrique du SAN 26 et de la fibre de Purkinje 16, y compris la génération de la dépolarisation diastolique et des potentiels d'action spontanée.

Les jeF- la contribution dépendante à la dépolarisation diastolique peut être décrite simplement sur la base de la jeF Propriétés. En bref, lorsque pendant la partie dépolarisée du potentiel d'action, à des tensions positives, jeF est complètement désactivé, aucune contribution n'est disponible. Pendant la repolarisation cependant, lorsque la tension hyperpolarise en dessous d'environ -40/-45 mV (le jeF seuil d'activation), le courant s'enclenche et augmente progressivement, s'opposant d'abord puis arrêtant le processus de repolarisation (au potentiel diastolique maximal) et initiant enfin la dépolarisation diastolique. La repolarisation du potentiel d'action est entraînée chez le lapin SAN principalement par le courant K + retardé (jeKr), le courant K + retardé rapide circulant dans les canaux HERG, 27 et pendant la dernière partie de la repolarisation et la toute première partie de la dépolarisation diastolique, le courant net sera principalement composé d'une somme presque équilibrée (légèrement vers l'intérieur) de la jeF et l'extérieur jeKr changements de jeKr se traduira donc clairement par des changements dans la fraction très précoce de la dépolarisation du stimulateur cardiaque, ainsi que pendant la repolarisation.

Les jeF la contribution se termine lorsque, à la fin de la dépolarisation diastolique, les processus dépendants du Ca 2+ prennent le relais et que le seuil d'activation du courant Ca 2+ de type L et de déclenchement du potentiel d'action est atteint. Bien que la désactivation de jeF à des tensions dépolarisées est rapide, la coupure complète du courant ne se produira que pendant la fraction très précoce du potentiel d'action, ce qui fournit un bref intervalle de temps pendant lequel jeF transporte un courant sortant à des tensions positives. Comme cela est discuté ci-dessous (voir la figure 4), cet intervalle de temps est essentiel pour l'action de bloqueurs de canal f spécifiques.

Figure 4. Le bloc Ivabradine de canaux amusants dépend du courant. La dépendance à la tension de jeF bloc par l'ivabradine 3 μmol/L (cercles pleins en bas) passe à des tensions plus négatives (cercles vides), lors de la réduction de la concentration externe de Na + de 140 à 35 mmol/L, d'environ la même quantité que le potentiel d'inversion de jeF (qui passe de -18,4 mV de -16 à -34,4 mV) cela indique que le comportement dépendant de la tension est en fait la manifestation d'une dépendance « courant » du bloc. Une conclusion similaire découle de l'observation que le changement de bloc le plus abrupt se produit à travers le potentiel d'inversion pour les deux courbes. En haut, traces d'échantillon enregistrées en concentration normale et réduite de Na +, comme indiqué, pendant des étapes répétitives (1/6 Hz) jusqu'à -100 mV à partir d'un potentiel de maintien de -30 mV, dans des conditions de contrôle et après un blocage à l'état d'équilibre par l'ivabradine. Données adaptées de Bucchi et al. 107

Modulation de fréquence autonome

Le SAN des mammifères est densément innervé par des fibres nerveuses autonomes régulant le chronotropisme cardiaque. La stimulation β-adrénergique sympathique agit en accélérant, et la stimulation muscarinique parasympathique en ralentissant le rythme cardiaque. Comme mentionné ci-dessus, la description originale de jeF dans le SAN s'accompagnait de la découverte que le courant est également augmenté par l'adrénaline, d'une manière qui pourrait expliquer l'action d'accélération de la stimulation sympathique. 19

Lorsque les cellules SAN sont surfusionnées avec des solutions contenant de faibles concentrations d'agonistes adrénergiques, l'accélération de la vitesse spontanée est associée à une pente plus raide de dépolarisation diastolique, avec peu de modification de la durée et de la forme du potentiel d'action. Une analyse post hoc des données de Brown et al (1979) 19 illustre cette observation pour leurs enregistrements originaux, comme le montre la figure 1A (à droite), où la trace enregistrée dans l'adrénaline est décalée de manière à avoir une superposition des potentiels d'action de contrôle et d'adrénaline. .

Figure 1. De faibles concentrations de transmetteurs autonomes modifient la fréquence en modifiant la pente de la dépolarisation diastolique. A, Activité spontanée enregistrée à partir d'une préparation de SAN dans une solution de Tyrode témoin et lors d'une perfusion avec 50 nmol/L d'adrénaline, comme indiqué (à gauche) (adapté de Brown et al 19 ) en déplaçant horizontalement les traces de manière à faire remonter l'action potentiels coïncident montre que la plupart de l'accélération du taux d'adrénaline est attribuable à l'accentuation de la dépolarisation diastolique (à droite). B. Dans les enregistrements monocellulaires, l'accélération attribuable à l'isoprénaline 10 nmol/L et le ralentissement attribuable à l'ACh 3 nmol/L résultent également de changements de pente de dépolarisation diastolique, avec peu de modification de la durée du potentiel d'action.

De toute évidence, l'accélération du rythme induite par l'adrénaline est presque entièrement attribuable au raccourcissement de la durée diastolique associé à une pente plus rapide de la dépolarisation diastolique, alors que seuls des changements minimes se produisent dans la forme et la durée du potentiel d'action. Ceci est en accord avec l'hypothèse selon laquelle le processus responsable de la dépolarisation diastolique (c'est-à-dire, jeF activation) est une cible importante de la régulation du rythme sympathique.

Bien que la description du jeF réponse à l'adrénaline a été une première indication de l'implication de jeF dans la modulation autonome de la fréquence cardiaque, beaucoup de travail était encore nécessaire pour définir plus complètement d'autres aspects de la jeF fonction. Plusieurs observations supplémentaires ont fourni une description détaillée de jeF caractéristiques et plus de preuves soutenant sa pertinence pour la génération de stimulateurs cardiaques et le contrôle de la fréquence. Il a été montré par exemple que la stimulation des récepteurs β-adrénergiques (AR) augmente jeF en déplaçant la courbe d'activation du courant vers des tensions plus positives, sans modification de la conductance, résultat également confirmé par des mesures monovoie. 28,29 Le décalage dépolarisant de jeF courbe d'activation est attribuable à l'augmentation -AR-dépendante de l'AMPc intracellulaire, le deuxième messager dans jeF modulation. Comme l'a montré plus tard l'analyse des macropatchs, l'AMPc décale positivement la courbe d'activation du canal f non par un processus dépendant de la phosphorylation, mais directement en se liant aux canaux. 30 Ce fut la première preuve, confirmée plus tard avec le clonage des canaux HCN, que les canaux drôles et CNG (cycliques à nucléotides bloqués) ont des propriétés similaires et appartiennent en fait à la même superfamille.

Une compréhension plus complète de la jeF rôle dans le contrôle de la fréquence cardiaque a été atteint au milieu/fin des années 1980, avec la démonstration que jeF est fortement inhibée par la stimulation parasympathique, selon un mécanisme opposé à celui associé à la stimulation β-AR, c'est-à-dire un décalage négatif de la courbe d'activation du courant attribuable à l'inhibition induite par la muscarinique de l'adénylate-cyclase et à la réduction de l'AMPc. 31,32

La stimulation vagale induit un effet chronotrope négatif en libérant de l'acétylcholine (ACh) (Figure 1B), et lorsque la modulation muscarinique de jeF a été découvert, l'opinion établie, basée sur les premières expériences 33, était que le mécanisme responsable du ralentissement induit par l'ACh est l'activation d'un courant K + dépendant de l'ACh. 34 Les nouveaux éléments de preuve ont contesté ce point de vue et ont soulevé la question de savoir si, et dans quelle mesure, la dépendance muscarinique jeF l'inhibition était impliquée dans le chronotropisme négatif induit par le vagal pourquoi 2 mécanismes différents devraient-ils fonctionner simultanément pour ralentir la fréquence cardiaque lors de la stimulation vagale ? Cette question a été abordée en étudiant les plages de concentration d'ACh nécessaires pour activer les 2 mécanismes. Le résultat était surprenant, dans la mesure où les concentrations étaient assez différentes : alors que de faibles doses d'ACh (jusqu'à 0,01 à 0,03 μmol/L) se sont avérées inhiber jeF, des concentrations 20 fois plus élevées étaient nécessaires pour activer la conductance du courant K + également, les faibles doses d'ACh actives sur jeF inhibition (mais pas sur jeK,Ach activation) étaient parfaitement capables de ralentir le taux d'activité spontanée des cellules du stimulateur cardiaque (figure 1B). 35 La conséquence de cette découverte a été l'introduction d'un nouveau concept dans la physiologie de la régulation autonome de la fréquence cardiaque : ces résultats ont montré que l'effet chronotrope négatif des stimuli vagaux faibles à modérés est médié par jeF inhibition, non par activation d'un courant K+.

Parallèlement à la modulation dépendante de l'AMPc, d'autres mécanismes contrôlent la fonction de canaux amusants, comme le montrent les études de canaux natifs et/ou d'isoformes individuelles de HCN, notamment des sous-unités accessoires telles que MiRP1, 36,37 phospholipides membranaires tels que PIP2 (phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate), 38 et les mécanismes affectant la compartimentation des canaux dans les radeaux lipidiques membranaires. 39

La phosphorylation par les sérine/thréonine kinases (p38 mitogen-activated protein kinase) 40 et par les tyrosine kinases (Src) contribue également à réguler l'activité des canaux drôles. L'action de la tyrosine kinase Src a été caractérisée avec quelques détails. La phosphorylation par la tyrosine kinase Src des résidus Y476 (de mHCN2) ou l'analogue Y554 (de hHCN4), par exemple, s'est avérée induire une accélération de l'activation des canaux et déplacer vers des tensions plus positives la courbe d'activation actuelle. 41,42 Un criblage spécifique des résidus tyrosine de hHCN4 impliqués dans la phosphorylation dépendante de Src a en outre révélé qu'un rôle majeur dans la médiation de l'action Src est joué par le résidu tyrosine Y531. 43 La phosphorylation dépendante de Src implique une séquence de HCN2 comprenant une partie du C-linker et du domaine de liaison nucléotidique cyclique, ce qui pourrait suggérer une interaction entre les actions de l'AMPc et la phosphorylation. Cependant, la modulation dépendante de l'AMPc est essentiellement préservée lorsque la phosphorylation de la Src est inhibée , à l'exception d'un ralentissement de la cinétique d'activation aux concentrations d'AMPc saturantes. 41 Ainsi, le contrôle dépendant de l'AMPc et de la phosphorylation de HCN2 semble fonctionner principalement par des mécanismes séparés.

Modulation de débit médiée par jeF Implique le taux de dépolarisation diastolique et n'affecte pas le seuil de déclenchement

Autant la stimulation β-RA faible/modérée accélère la fréquence en favorisant une intensification de la dépolarisation diastolique, avec peu d'altération de la forme et de la durée du potentiel d'action, autant la stimulation muscarinique faible/modérée ralentit la fréquence par une action symétrique, c'est-à-dire en diminuant le taux de dépolarisation diastolique sans modification des paramètres de potentiel d'action (Figure 1). Des mesures détaillées montrent que ni les stimuli sympathiques ni parasympathiques (quand ils sont faibles/modérés) ne modifient le seuil du potentiel d'action. 44

La spécificité d'action sur la pente de la dépolarisation diastolique implique que les transmetteurs autonomes agissent majoritairement sur le processus générant et contrôlant cette phase. Ainsi, en montrant qu'un changement spécifique de jeF modifie uniquement la fréquence diastolique représenterait une preuve solide que la dépolarisation diastolique est contrôlée par jeF activation, et que la modulation du taux autonome est principalement médiée par jeF. En effet, le blocage de canaux amusants par des agents « réducteurs purs de la fréquence cardiaque » comme l'ivabradine (à des concentrations auxquelles ils peuvent être considérés comme sélectifs) peut induire un ralentissement en réduisant le taux de dépolarisation diastolique, avec une faible altération de la durée du potentiel d'action. le sujet est traité plus en détail ci-dessous (voir la section Preuves pharmacologiques).

L'activité spontanée des cellules du stimulateur cardiaque ralentit également en présence de ryanodine, dont l'action implique la vidange des réserves de Ca 2+ et l'inhibition des transitoires de Ca 2+ SR, ce qui suggère que le cycle de Ca 2+ peut représenter un mécanisme principal de régulation de la fréquence. . Les changements induits par l'inhibition des transitoires SR Ca 2+ sur la configuration du potentiel d'action sont cependant assez différents de ceux attribuables à la stimulation muscarinique : la fraction précoce de la dépolarisation diastolique reste inchangée, et la prolongation de la fraction tardive est associée à un changement substantiel vers des tensions plus positives de le seuil de déclenchement du potentiel d'action, un changement non observé sur jeF inhibition par l'ivabradine ou ralentissement induit vagal. 7,44 Ces données indiquent que le contrôle autonome du chronotropisme est effectué via jeF modulation, pas la modulation des transitoires Ca 2+. 7,44

Le rôle majeur de jeF dans le contrôle de la vitesse et sa modulation autonome aux concentrations faibles/modérées d'agonistes n'exclut pas l'implication d'autres composants, en particulier dans la fraction tardive de la dépolarisation diastolique, lorsque la contribution des courants Ca 2+ et de l'échange Na + /Ca 2+ courant devient plus important. Il convient de noter à cet égard que bien que le courant Ca 2+ de type L (jeCa, L) a une sensibilité à l'ACh beaucoup plus faible que jeF, avec des valeurs EC50 différentes par ordre de grandeur, la sensibilité à la stimulation β-AR des 2 courants est similaire 45 cela suggère que bien que jeCa, L ne contribue pas substantiellement au contrôle de la fréquence parasympathique, il peut contribuer, avec jeF, pour accélérer la fréquence spontanée pendant la stimulation β-AR.

Cependant, les données concernant la contribution des jeCa, L au contrôle des taux sont variables. Bloc de jeCa, L par la nifédipine peut entraîner un ralentissement de la dépolarisation diastolique, 46 mais si elle est appliquée aux cellules ganglionnaires périphériques, la nifédipine peut également entraîner une accélération 47, les mesures du potentiel d'action-clamp montrent que, contrairement aux attentes, le courant sensible à la nifédipine est vers l'extérieur pendant la dépolarisation diastolique, peut-être en raison de la présence d'une conductance K + dépendante du Ca 2+. 48

Un facteur de complication dans l'analyse de la contribution des jeCa, L au contrôle des taux, c'est que les changements de jeCa, L modifient normalement la forme et la durée du potentiel d'action et affectent ainsi indirectement d'autres composants pendant l'activité. En agissant spécifiquement sur la fraction précoce de la dépolarisation diastolique sans altération substantielle de la forme et de la durée du potentiel d'action (Figure 1), le courant amusant maintient un rôle majeur et indépendant dans la modulation autonome du taux à des concentrations d'agonistes faibles/modérées.

Pourquoi l'inhibition des transitoires Ca 2+ (par la ryanodine) altère-t-elle la modulation du taux β-AR ?

Selon l'hypothèse « Ca 2+ -clock », la stimulation est régulée par la périodicité des transitoires Ca 2+, plutôt que par jeF. 49 Les preuves à l'appui de ce rôle comprennent des données indiquant que les altérations du cycle du Ca 2+ se reflètent par des changements de fréquence spontanée et de contrôle de la vitesse. On sait par exemple que la modulation de la vitesse -AR est fortement inhibée dans les cellules où l'exposition à la ryanodine a réduit ou aboli les transitoires Ca 2+. 50,51 Cependant, il a été démontré que bien que la réduction des transitoires SR Ca 2+ altère la modulation de la fréquence β-AR, elle n'affecte pas l'accélération de la fréquence causée par l'augmentation des niveaux d'AMPc intracellulaire. 52 Cela suggère que la perturbation de l'homéostasie appropriée du Ca 2+ altère une ou plusieurs des étapes menant de la stimulation -AR à l'accélération de la fréquence, mais n'est pas directement impliquée dans le mécanisme de régulation de la fréquence dépendant du canal cAMP/f.

Une telle action pourrait être réalisée par exemple par un élément dépendant du Ca 2+ dans la cascade de signalisation de l'AMPc, tel qu'une adénylate-cyclase activée par Ca 2+. Comme prévu, 52 une forme « neuronale » dépendante du Ca 2+ de l'adénylate-cyclase s'est en effet récemment montrée exprimée dans le SAN mais pas dans le ventricule des cobayes. 53 La découverte d'une adénylate-cyclase activée par le Ca 2+ est particulièrement intéressante car, en plus d'expliquer l'absence de modulation de vitesse induite par le -AR après l'abolition des transitoires SR Ca 2+, elle fournit également une base pour expliquer les premières données indiquant une dépendance de jeF sur le Ca 2+ intracellulaire, 54 bien que les données de patch-clamp à l'envers indiquent clairement l'absence d'effet direct du Ca 2+ sur les canaux f. 55 La dépendance au Ca 2+ des canaux amusants peut également fournir une perspective supplémentaire intéressante pour interpréter les données montrant que les éléments impliqués dans l'homéostasie du Ca 2+ (tels que CaMKII [Ca 2+ / protéine kinase II dépendante de la calmoduline]) participent à la régulation de la vitesse autonome. 56

Canaux HCN en tant que composants de base des biopacemakers

Lorsqu'ils ne répondent pas au traitement pharmacologique, les troubles du rythme menaçant le pronostic vital tels que la bradycardie symptomatique, la maladie des sinus, le bloc ganglionnaire auriculo-ventriculaire et le bloc cardiaque nécessitent souvent l'implantation de stimulateurs cardiaques artificiels. Bien que les stimulateurs cardiaques électroniques soient certainement efficaces dans leur fonction, ils présentent également plusieurs inconvénients, notamment le manque de modulation autonome, le besoin d'une batterie, etc. suscité l'intérêt de plusieurs laboratoires.

Diverses approches ont été tentées. Les méthodes basées sur les gènes incluent la surexpression des récepteurs β2-adrénergiques 57,58 ou des canaux HCN 59-64 et la régulation à la baisse des courants K + 65. Les méthodes basées sur les cellules impliquent le transfert de cardiomyocytes battant spontanément dérivés de divers types de cellules souches. 66,67

Parce que les canaux amusants ont un rôle spécifique dans la stimulation et n'affectent pas directement les phases du potentiel d'action autres que la dépolarisation diastolique, les stimulateurs biologiques basés sur HCN semblent être la base d'une approche potentiellement réussie. Le transfert de HCN s'est en effet avéré efficace pour accélérer la dépolarisation diastolique et le taux spontané dans des expériences de preuve de principe où l'isoforme HCN2 était surexprimée dans des cultures primaires de myocytes ventriculaires néonatals. 59 Les protocoles étudiés pour le développement de stimulateurs biologiques à base de HCN comprennent l'infection à HCN à médiation adénovirale, 60,61,63,68 la fusion induite chimiquement de fibroblastes exprimant les canaux HCN1, 69 et l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses conçues pour surexprimer les canaux HCN. 62,64 Il a également été démontré que le battement spontané des cardiomyocytes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines s'intègre aux cultures de myocytes cardiaques et de cœurs entiers et les stimule in vivo 66,67, il est connu que les myocytes spontanément actifs dérivés de cellules souches embryonnaires jeF. 70–73

Dans l'ensemble, ces résultats montrent que le transfert du gène du canal HCN ou des myocytes exprimant HCN est capable dans des conditions appropriées d'induire une stimulation in vivo.

Preuve morphologique : HCN4 est un marqueur du tissu du stimulateur cardiaque

Depuis la description originale de Keith et Flack en 1907, 74 le SAN est reconnu comme la région cardiaque où l'activité du stimulateur cardiaque est initiée. Naturellement, l'ensemble le plus complet de données expérimentales actuellement disponibles dans la littérature a été collecté sur des animaux de laboratoire, et en particulier sur le lapin, bien que des recherches récentes aient permis d'identifier les modèles d'expression de plusieurs canaux ioniques également dans le nœud sinusal humain, à la fois au niveau ARNm et niveau de protéine. 75

Les études morphologiques et histologiques du SAN montrent qu'il s'agit d'une région hautement spécialisée avec des caractéristiques qui favorisent la fonction de génération de stimulateur cardiaque et de propagation aux zones environnantes. 47 Les cellules du stimulateur cardiaque ont un appareil contractile peu développé, car leur fonction est électrique plutôt que mécanique, avec peu d'anisotropie pour ne pas favoriser une direction spécifique de propagation, bien que la distribution et l'orientation des cellules semblent favoriser, ne serait-ce que dans une mesure limitée, le signal propagation dans la direction parallèle à la crête terminale. 76 Le couplage cellule à cellule est faible dans le SAN, ce qui est principalement attribuable à la densité réduite des connexines spécifiquement exprimées dans cette région, généralement la connexine45 et la connexine40 chez le lapin, le chien et le SAN humain. 47,77-79 Une mauvaise connexion électrique au centre du nœud, complétée par un couplage intracellulaire progressivement croissant à la frontière avec le muscle auriculaire, est censée être fonctionnelle pour une bonne génération de stimulateur cardiaque, car elle favorise la sortie du signal du centre du nœud, limitant en même temps l'hyperpolarisation ganglionnaire par le muscle auriculaire. 80

La faible conductivité électrique est également attribuable à une pénurie de cellules excitables par rapport au tissu conjonctif, qui représente environ 50 % du tissu total chez le lapin 81 et 45 à 75 % dans le SAN humain. 82 Chez le lapin, les myocytes nodaux sont organisés en amas non homogènes interconnectés par de fines extensions cytoplasmiques formant une structure en maille 3D. 76 Cette caractéristique peut être dépendante de l'espèce, car contrairement aux résultats chez le lapin, une région caractérisée par une présence compacte et presque exclusive de myocytes nodaux a été rapportée dans le SAN de souris. 83

Selon les enregistrements électrophysiologiques du SAN de mammifère, le site principal du stimulateur cardiaque se situe à peu près dans la zone s'étendant entre les 2 veines caves et adjacente à la crête terminale 47 . Une étude récente de la distribution de l'expression de HCN4 dans le SAN de lapin a montré que les protéines HCN4 sont fortement concentrées dans la partie centrale du nœud, correspondant au site principal du stimulateur cardiaque, et que leur densité est progressivement réduite lorsqu'on se déplace vers des zones plus périphériques (Figure 2). 76 La fiabilité des données d'expression a été confirmée en vérifiant que les profils d'expression de l'ARNm et des protéines se chevauchaient (Figure 2, respectivement à gauche et à droite). Aucune immunofluorescence détectable n'a été trouvée dans la crête terminale environnante et le septum interatrialis, confirmant la localisation spécifique des canaux du stimulateur cardiaque dans le nœud central. De plus, l'expression membranaire de HCN4 et jeF l'amplitude était corrélée dans les cellules isolées de la crista terminalis, du SAN central et du septum interatrialis (Figure 2B à 2D).

Figure 2. HCN4 est exprimé dans les cellules de stimulation de la région SAN mais pas dans les cellules auriculaires et jeF la densité est en corrélation avec le degré d'expression de HCN4. A, Coupes de tissu SAN de lapin réalisées par découpage selon une grille perpendiculaire à la crista terminalis de la veine cave supérieure à la veine cave inférieure, avec un intervalle de grille de 2 mm (de haut en bas). Dans toutes les coupes, la crête terminale est à gauche et le septum interauriculaire à droite, et la surface endocardique est tournée vers le haut. Images de gauche, hybridation in situ de HCN4. Images de droite, immunofluorescence HCN4. Un marquage fort est observé dans la zone centrale du nœud, et aucun marquage dans la crista terminalis ou le septum interauriculaire. Barres : 1 mm. B et C, graphiques à barres de la densité de fluorescence moyenne (mesurée sur la membrane cellulaire uniquement en unités arbitraires) et jeF densité (normalisée à la capacité cellulaire) dans des cellules isolées de la crête terminale, de la zone SAN centrale et du septum interatrialis. D, Traces de courant d'échantillon enregistrées au cours des étapes jusqu'à -125 (potentiel de maintien de -35 mV) à partir de cellules individuelles dissociées enzymatiquement des régions indiquées. Données adaptées de Brioschi et al. 76

Ces données indiquent que la région d'expression de HCN4 coïncide avec la région définie comme le nœud central selon les critères électrophysiologiques et morphologiques standard, et que l'expression de HCN4, ainsi que l'expression de neurofilament-M (chez le lapin) et le manque d'expression de natriurétique auriculaire peptide et connexine43, peut être considéré comme un marqueur du tissu stimulateur cardiaque chez l'adulte. 76

L'analyse de l'expression des protéines au cours du développement confirme également le lien entre jeF et l'activité du stimulateur cardiaque. Les myocytes ventriculaires des animaux fœtaux et nouveau-nés se contractent spontanément et expriment jeF, 84,85 et la disparition du rythme automatique et de l'expression du canal f se produit avec un déroulement temporel similaire. 85,86

HCN4 est un gène marqueur tissulaire du stimulateur cardiaque. Ceci est impliqué par exemple par des données de développement, telles que celles indiquant que dans le SAN, l'expression du canal HCN4 est stimulée par Tbx3, un répresseur transcriptionnel dont l'activation est une étape nécessaire pour le développement du SAN et du faisceau auriculo-ventriculaire et pour la ségrégation SAN du tissu auriculaire environnant. 87

Les preuves des données cardiaques hypertrophiques et défaillantes soutiennent également une association entre HCN4 et l'activité du stimulateur cardiaque. jeF est fonctionnellement inactif dans le ventricule adulte, à la fois en raison du faible taux d'expression de HCN2 (l'isoforme ventriculaire majeure de HCN dans la plupart des espèces animales) et en raison de la plage de tension d'activation trop négative et non physiologique. L'expression de HCN2 (et HCN4), cependant, est fortement régulée à la hausse dans l'hypertrophie cardiaque et l'insuffisance cardiaque, comme prévu par le rôle de jeF dans la stimulation cardiaque, cela conduit à une susceptibilité accrue au rythme ectopique. 88–92

Preuve pharmacologique

La dissection pharmacologique est la méthode de référence pour étudier la contribution fonctionnelle des canaux ioniques individuels à des aspects spécifiques de l'activité électrique cellulaire. Si les canaux amusants ont en effet un rôle spécifique dans l'initiation de l'activité spontanée et le contrôle de la fréquence, alors la modulation des canaux pharmacologiques devrait affecter spécifiquement la fréquence de stimulation. La réduction « pure » de la fréquence cardiaque est recherchée depuis des décennies comme cible pharmacologique majeure par les sociétés pharmaceutiques, car la réduction de la fréquence cardiaque, en diminuant la demande en oxygène et en augmentant le temps diastolique de perfusion myocardique, améliore le pronostic des maladies cardiaques telles que la cardiopathie ischémique, l'angine et l'insuffisance cardiaque.

Une fréquence cardiaque élevée au repos est également connue comme un prédicteur indépendant de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et est associée à une plus grande incidence de mort subite d'origine cardiaque, 93 renforçant l'idée que la réduction de la fréquence cardiaque en soi est une approche thérapeutique potentiellement bénéfique.

En accord avec son rôle attendu, bloc de jeF conduit à un ralentissement de la fréquence sans compliquer les effets secondaires cardiovasculaires, lorsque le bloc est suffisamment spécifique au canal ionique. Plusieurs molécules sont connues pour interagir avec des canaux amusants. Les premières études ont montré par exemple que les ions externes Cs + et Rb + réduisent jeF 94 ces ions, cependant, ainsi que d'autres molécules réduisant également jeF, tels que la THA (9-amino-1,2,3,4-tétrahydroacridine, 95 clonidine, 96 et propofol, 97 interagissent avec d'autres canaux et mécanismes et sont loin d'être spécifiques. Substances capables de ralentir la fréquence cardiaque par canal f sélectif ont été développés dans les années 80 et appelés "agents bradycardiques purs" (PBA). Ils agissent en déprimant la dépolarisation diastolique avec peu de changements d'autres paramètres de potentiel d'action. L'alinidine, un N-allyle dérivé de la clonidine, a été le premier PBA à être développé 98, il a été suivi par le falipamil (AQ-A39) et son congénère UL-FS49 et par le ZD7288. 99 100 Un agent abaissant la fréquence cardiaque plus récemment développé, l'ivabradine, mérite une mention spéciale car il s'agit aujourd'hui du seul inhibiteur de canaux drôles disponible dans le commerce ayant achevé le développement clinique pour l'angine de poitrine stable.

L'action de l'ivabradine est une indication claire du rôle du courant drôle dans l'activité du stimulateur cardiaque. Des études in vitro ont montré que les concentrations seuils d'ivabradine à partir desquelles les effets commencent à être visibles sur le jeCa, L et sur le courant K + retardé (jeKr) varient entre 3 et 10 mol/L, alors qu'une concentration en demi-bloc de 2,8 μmol/L a été trouvée pour jeF, indiquant une sélectivité substantielle. 101

La présence d'un ralentissement cardiaque pur, dépourvu d'effets secondaires cardiovasculaires, est une conséquence directe du blocage sélectif des canaux drôles par l'ivabradine. En effet, l'ivabradine ralentit la vitesse spontanée non seulement lorsqu'elle est perfusée in vitro sur des préparations SAN ou auriculaires ou des cellules SAN isolées, mais également lorsqu'elle est délivrée in vivo par la circulation sanguine, c'est-à-dire lorsque tous les myocytes cardiaques présentent la même concentration médicamenteuse. Le fait que de tous les mécanismes fonctionnant dans le cœur, la seule fonction affectée est la fréquence cardiaque démontre que (1) le courant drôle a un rôle fonctionnel hautement sélectif dans la génération de stimulateur cardiaque et le contrôle de la fréquence (2) l'ivabradine n'interagit qu'avec les canaux drôles et (3 ) l'ivabradine peut être correctement utilisée comme un outil pour ralentir spécifiquement la fréquence cardiaque. Notez que, en accord avec les considérations ci-dessus, l'ivabradine réduit la pente de la dépolarisation diastolique sans affecter les autres paramètres de potentiel d'action (Figure 3).

Figure 3. Action de l'ivabradine de jeF taux actuel et spontané. A gauche, la perfusion avec l'ivabradine 3 μmol/L entraîne une diminution progressive de jeF enregistré au cours d'étapes répétitives jusqu'à -100 mV·1,8 s/+5 mV · 0,45 s appliqué toutes les 6 secondes à partir d'un potentiel de maintien de -35 mV. En haut, Enregistrements actuels pendant la perfusion d'ivabradine du contrôle à l'état d'équilibre jeF bloquer. En bas, Cours temporel tracé de jeF à -100 mV (symboles vides : tracés tracés dans le panneau supérieur). A droite, Ralentissement du taux spontané induit par l'ivabradine 1 mol/L dans une autre cellule.

Les troubles visuels (phosphènes) associés à l'utilisation de l'ivabradine sont également attribuables au blocage des canaux HCN dans la rétine 102 le fait que ces troubles soient limités pourrait être attribuable à l'accès restreint des médicaments à la circulation cérébrale en raison de la faible perméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique . 103

Les applications thérapeutiques potentielles de l'ivabradine pourraient en fait s'étendre au-delà du traitement de l'angor stable, et la viabilité pour une utilisation clinique dans les cardiopathies ischémiques et l'insuffisance cardiaque a été envisagée. 93 L'essai BEAUTIFUL (Évaluation Morbidité-Mortalité des jeF Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Disease and Left-Ventricular Dysfunction) a évalué l'action de l'ivabradine sur une cohorte de près de 11 000 patients coronariens. La fréquence cardiaque moyenne des patients traités par l'ivabradine (5 mg deux fois par jour à 7,5 mg deux fois par jour) a ralenti de 6 bpm par rapport au placebo, l'étude a montré que dans un sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm, bien que les critères d'évaluation principaux ( décès cardiovasculaire, admission à l'hôpital pour insuffisance cardiaque d'apparition ou d'aggravation) n'étaient pas significativement améliorées, les critères secondaires étaient (admission à l'hôpital pour infarctus du myocarde mortel et non mortel, revascularisation coronarienne). 104 Dans une étude plus récente (ASSOCIATE), l'ivabradine a amélioré la tolérance à l'effort et retardé le développement de l'ischémie chez les patients souffrant d'angor stable chronique sous traitement β-bloquant. 105 Ainsi, l'ivabradine peut être utilisée pour réduire l'incidence des manifestations coronariennes dans un sous-groupe de patients présentant une fréquence cardiaque élevée. 106 Dans tous les cas, il est important de souligner que l'efficacité du traitement par l'ivabradine est une conséquence de son blocage sélectif des canaux drôles et de l'effet pur de ralentissement de la fréquence cardiaque associé.

Les propriétés du bloc induit par l'ivabradine des canaux drôles natifs 101,107 et des isoformes individuelles de HCN 108 ont été étudiées avec quelques détails. De faibles concentrations d'ivabradine bloquent les canaux amusants avec un degré élevé de sélectivité et de manière dépendante de l'utilisation. Le blocage se produit du côté du canal intracellulaire et nécessite donc que les molécules médicamenteuses pénètrent dans la cellule avant d'agir. La dépendance à l'utilisation se manifeste par une accumulation de blocs qui progresse lentement pendant les cycles répétitifs d'activation/désactivation des canaux (Figure 3) et découle des propriétés plus fondamentales de l'action de l'ivabradine. Plus précisément, le jeF bloc par l'ivabradine : (1) est un bloc « canal ouvert », c'est-à-dire que les canaux doivent être ouverts pour que le médicament puisse atteindre le site de liaison dans le pore et (2) est fortement dépendant du voltage, étant plus fort à dépolarisation tensions.

Ces 2 propriétés sont apparemment contrastées, car dans le premier cas, l'accès au site de blocage nécessite des tensions hyperpolarisées (pour ouvrir les canaux), et, dans le second, le blocage se produit majoritairement aux tensions dépolarisées (où les canaux sont fermés). Loin d'être contrastées, ces propriétés facilitent en fait le blocage lors des cyclages répétitifs de canal ouvert/fermé. Cette caractéristique a un potentiel thérapeutique intrigant car elle implique que l'effet du médicament pourrait être plus fort à des taux élevés (tachycardiques). Il convient de noter que des rapports de cas ont été publiés indiquant un traitement réussi de la tachycardie sinusale inappropriée avec l'ivabradine. 109 110

La dépendance à la tension du bloc f (figure 4) résulte de la nature chargée positivement de l'ivabradine, qui porte un ion ammonium tertiaire. Parce qu'elles sont chargées positivement, au cours d'une dépolarisation, les molécules médicamenteuses intracellulaires auront tendance à sortir de la cellule à travers le canal et atteindront donc leur site de liaison dans le pore avec une probabilité plus élevée. 107 Une propriété unique de l'ivabradine est que son action de blocage n'est pas dépendante de la tension en soi, mais plutôt « dépendante du courant », en d'autres termes, l'efficacité du blocage dépend du sens du courant. Les résultats de la figure 4 montrent que le blocage à l'état d'équilibre causé par 3 μmol/L d'ivabradine lors d'un protocole d'activation/désactivation (-100/-30 mV) est plus fort dans une solution à faible Na +, lorsque le courant à -30 mV est vers l'extérieur, que dans la solution Tyrode normale, lorsque le courant à -30 mV vers l'intérieur. L'augmentation « dépendante du courant » du blocage se produisant lorsque les ions sortent du canal est causée par un effet de type « kick-in », par lequel les molécules de médicament sont poussées de la cavité intracellulaire remplie d'eau vers leur site de liaison dans le pore par le mouvement vers l'extérieur des ions. L'effet de type « coup d'envoi » opposé résulte du mouvement ionique vers l'intérieur pendant l'hyperpolarisation, ce qui explique pourquoi l'hyperpolarisation soulage le blocage. 107

Malgré la corrélation étroite entre la sélection jeF et la réduction « pure » de la fréquence cardiaque, il existe plusieurs limitations dans l'utilisation de l'ivabradine (et en fait de tout bloqueur de canaux amusant développé jusqu'à présent) comme outil pour quantifier le degré exact de jeF contribution à la stimulation pendant l'activité. Ceci est attribuable à certaines caractéristiques spécifiques du bloc d'ivabradine. Premièrement, la sélectivité pour jeF Le bloc est substantiel à des concentrations d'ivabradine faibles/modérées, mais à des concentrations plus élevées (plage >3 μmol/L), d'autres canaux sont affectés et la sélectivité est perdue parce que le jeF la concentration en demi-bloc est de 2,8 μmol/L, 101 complet et simultanément sélectif jeF le blocus ne peut être obtenu. Deuxièmement, même les concentrations saturantes d'ivabradine ne bloquent pas jeF complètement, comme le montre la figure 4. Troisièmement, le bloc est dépendant de l'utilisation, et pendant le cycle répétitif d'activation/désactivation du canal associé à l'activité spontanée, le bloc atteindra un niveau d'équilibre inférieur au bloc maximal, ce qui implique que le jeF la réduction causée par 3 μmol/L d'ivabradine et connue pour générer un ralentissement d'environ 30 % 44 sera certainement, et peut-être sensiblement, inférieure au bloc maximal ≈ 60 % illustré à la figure 4. Prises ensemble, ces données indiquent que l'ivabradine ne peut pas être utilisée pour disséquer le plein jeF contribution à l'activité du stimulateur cardiaque et qu'en même temps cette contribution est susceptible d'être supérieure à celle attendue sur la base du ralentissement induit par l'ivabradine.

Bloc de jeF par l'ivabradine ou d'autres inhibiteurs n'abolit pas la régulation du rythme autonome, 111 112 suggérant que jeF n'est pas nécessaire pour le contrôle du débit. Cependant, la persistance du contrôle autonome du taux peut s'expliquer en partie si jeF n'est pas complètement bloqué, car dans ces conditions à la fois le jeF réactivité aux neurotransmetteurs et jeF-les modulations de vitesse autonomes à médiation sont, au moins en partie, préservées comme discuté ci-dessus c'est le cas avec l'ivabradine mais aussi, par exemple, avec Cs + , car Cs + (un bloqueur de canal K + ) est non sélectif et bloque jeF seulement partiellement aux tensions diastoliques. 99 Dans le même temps, une contribution à la modulation du rythme autonome implique clairement également les courants Ca 2+ et le mécanisme d'échange Na + /Ca 2+, qui jouent un rôle important dans la fraction tardive de la dépolarisation diastolique. 113 Une quantification détaillée de la contribution exacte des jeF à la génération et au contrôle de la dépolarisation du stimulateur cardiaque sera possible lorsque des bloqueurs de canaux amusants plus spécifiques et plus efficaces seront disponibles.

Preuve génétique

La recherche des bases génétiques des maladies arythmogènes héréditaires a progressé rapidement depuis la description des premières canalopathies cardiaques. Les canalopathies sont causées par des canaux ioniques défectueux dont la fonction physiologique normale est altérée, 114 ce qui, dans le cœur, entraîne des anomalies de l'activité électrique et/ou du couplage EC.

Des données cliniques et expérimentales exhaustives existent pour plusieurs canalopathies cardiaques bien étudiées, y compris différents types de LQT, le syndrome du QT court, le syndrome de Brugada et la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique. 115

Malgré leur pertinence pour la génération et le maintien d'une activité normale du stimulateur cardiaque, les canaux f n'étaient pas reconnus comme cibles potentielles dans la recherche de canalopathies liées à l'arythmie jusqu'à récemment, peut-être en raison du clonage relativement tardif de leurs corrélats moléculaires, les canaux HCN. 18

Plusieurs altérations génétiques du cadre de lecture ouvert du gène du canal HCN4 associées à des troubles du rythme ont maintenant été décrites. Les premiers rapports suggérant une corrélation entre les mutations HCN4 et les troubles du rythme décrivaient un seul patient souffrant de bradycardie, de fibrillation auriculaire, d'incompétence chronotrope et de fibrillation auriculaire 116 et une petite famille avec un ensemble complexe de manifestations pathologiques comprenant une syncope, une bradycardie sévère, un LQT et une torsade des pointes. Dans le premier cas, la mutation HCN4 consistait en une délétion hétérozygote d'une seule paire de bases (1631delC) dans l'exon 5, ce qui a entraîné une protéine tronquée dépourvue d'une partie substantielle du C-terminal, y compris le CNBD (L573X) dans le second cas, le La séquence HCN4 a révélé une mutation faux-sens D533N. Bien que ces rapports aient été clairement suggestifs, ils n'ont pas fourni de preuves convaincantes car dans le premier cas, l'hérédité n'a pas pu être évaluée, et dans le second cas, le phénotype pathologique était complexe et une évaluation complète de la signification de la corrélation entre la mutation HCN4 et le phénotype a été pas effectué.

Des analyses plus complètes ont été réalisées par la suite. Dans une grande famille italienne, la mutation ponctuelle S672R du canal HCN4 était associée à un phénotype bradycardique asymptomatique, selon un type de corrélation autosomique dominant. 117 Sur la figure 5A, le pedigree de la famille étudiée est représenté par des symboles pleins/ouverts représentant des individus avec/sans la mutation, respectivement.

Figure 5. Bradycardie sinusale familiale associée à une mutation ponctuelle de HCN4 (S672R). A (en haut), Pedigree d'une famille avec bradycardie sinusale asymptomatique, les symboles plein/ouvert font référence aux individus avec/sans la mutation, respectivement. A (en bas), les fréquences cardiaques au repos des membres de la famille tracées en correspondance avec le tracé généalogique ci-dessus, comme indiqué par les symboles plein/ouvert, tous les individus porteurs de la mutation avaient des taux inférieurs à 60 bpm, tandis que les taux de tous les individus sans mutation étaient supérieurs à 60 bpm. La flèche indique le proposant. B, Représentation en ruban tridimensionnel du CNBD de hHCN4, modélisé sur la base de la structure cristalline mHCN2 CNBD 119, l'AMPc lié est dessiné comme un modèle de bâton. A à C sont des hélices (P est un pore) et 1 à 8 sont des feuillets selon la séquence CNBD connue de hHCN4 117 le résidu S672 (également indiqué par le modèle de bâton) est proche de la poche de liaison de l'AMPc. C, Courbes d'activation moyennes mesurées dans les cellules HEK293 exprimant le type sauvage (wt), le mutant homozygote (mut) ou le type sauvage hétérozygote + le mutant hHCN4 (wt/mut, cercles pleins) dans la cellule entière (en haut) et le macropatch à l'intérieur- hors conditions (en bas). Par rapport au type sauvage, la courbe de mutation hétérozygote est décalée de 4,9 mV vers des tensions plus négatives. A et C sont adaptés de Milanesi et al. 117 Copyright © 2006 Société médicale du Massachusetts. Tous les droits sont réservés.

Tous les membres de la famille de type sauvage avaient des fréquences cardiaques, mesurées au repos, supérieures à 60 bpm, et leur fréquence moyenne était de 73,2 bpm, tous les individus porteurs de la mutation, en revanche, avaient des fréquences inférieures à 60 bpm et leur fréquence moyenne était de 52,2 bpm, avec un ralentissement relatif de 29 % l'expression de la mutation et le phénotype bradycardique étaient donc étroitement corrélés (logarithme du score de cotes de 5,47). La mutation S672R était située près du site de liaison de l'AMPc mais n'a pas affecté l'activation du canal dépendant de l'AMPc (figure 5B). Selon des expériences in vitro, la mutation était associée à un décalage hyperpolarisant de 4,9 mV de la courbe d'activation des canaux HCN4 par rapport aux canaux de type sauvage, dans les expériences imitant l'hétérozygotie, alors que les expériences imitant l'homozygotie ont donné un décalage de 8 à 9 mV (figure 5C). 117

Le décalage hyperpolarisant de 4,9 mv causé par la mutation hétérozygote S672R est un effet similaire à celui exercé par l'ACh (voir Figure 1), bien qu'il ne reflète pas une hyperstimulation vagale, mais plutôt une nouvelle propriété biophysique constitutive des canaux mutés. Comme le montre la figure 6, cet effet est quantitativement adéquat pour ralentir la fréquence cardiaque de la quantité observée au sein de la famille étudiée (≈ 29 %). Les concentrations modérées d'ACh ralentissent l'activité spontanée des myocytes SAN du stimulateur cardiaque (figure 6A) à la suite d'un décalage de la courbe d'activation actuelle, sans modification de la conductance du canal 31 (figure 6B) les décalages vers la gauche (en mV) et le ralentissement fractionnaire du taux spontané sont tracé sur la figure 6C en fonction de la concentration d'ACh. 35 Dans la figure 6D, la relation entre le ralentissement de la fréquence des cellules du stimulateur cardiaque SAN et la concentration en ACh des tracés en C est illustrée pour les 2 doses d'ACh les plus faibles utilisées pour mesurer les fréquences (10 et 100 nmol/L, barres vides) le ralentissement associé à la mutation, correspondant à un décalage négatif de 4,9 mV de la courbe d'activation, est également tracée (barre pleine). Ce graphique illustre le fait que le décalage négatif de 4,9 mV associé à la mutation, intermédiaire entre les décalages induits par 10 et 100 nmol/L d'ACh, provoque un ralentissement de la vitesse dans la famille étudiée qui est intermédiaire entre les décalages provoqués par les 2 concentrations d'ACh. Cela soutient l'idée que la bradycardie héréditaire décrite est entièrement attribuable au décalage induit par S672R de la courbe d'activation.

Figure 6. Comparaison entre le ralentissement induit par la mutation S672R hHCN4 et l'ACh. A, Ralentissement de l'activité spontanée (≈18% dans ce cas) causé par ACh 10 nmol/L dans une cellule SAN représentative de lapin. B, Le protocole à double étape d'hyperpolarisation (-60 mV×5 sec/-95 mV×1,5 sec) montre que l'ACh (1 μmol/L) réduit jeF pendant la première, et augmente jeF au cours de la deuxième étape, d'une manière qui laisse inchangé le courant entièrement activé, cela signifie que l'action ACh est de déplacer le jeF courbe d'activation à des tensions plus négatives, sans changer la jeF conductance. 31 C, décalage moyen du jeF courbe d'activation (cercles vides, axe de gauche) et ralentissement de la vitesse moyenne (cercles pleins, axe de droite) dans des cellules SAN de lapin, tracées en fonction de la concentration d'ACh. D, Bargraphe du ralentissement fractionnaire du taux spontané de SAN causé par 10 et 100 nmol/L d'ACh (barres vides) et celui causé par la mutation (individus mutés vs sauvages de la même famille, barre pleine), tracé en fonction de la décalages correspondants de la jeF courbe d'activation. C est retracé à partir de DiFrancesco et al. 35

Bien que toutes les 3 mutations HCN4 décrites ci-dessus se produisent dans l'extrémité C, une quatrième mutation (point unique) associée à une bradycardie asymptomatique familiale a été trouvée plus tard dans la région des pores du canal (G480R). 118 Les membres de la famille affectés avaient une fréquence cardiaque moyenne inférieure à 55 bpm, tandis que les individus non affectés avaient une fréquence moyenne supérieure à 63 bpm. La mutation G380R a semblé réduire la quantité de courant disponible pour la dépolarisation diastolique en diminuant la synthèse et le trafic des canaux, ainsi qu'en déplaçant la dépendance à la tension de l'activation vers une plage plus négative. 118 La mutation implique la séquence de sélectivité GYG typique des canaux perméables au K +, et une perméabilité modifiée aurait donc pu être attendue. Cependant, l'expression des canaux HCN4 mutés a conduit à un courant avec le même potentiel d'inversion que les canaux de type sauvage, suggérant aucun changement significatif dans le rapport de perméabilité Na/K. Une autre altération possible, la conductance du canal, n'a pas été étudiée.

En résumé, les mutations décrites à ce jour dans la littérature peuvent représenter des cas spécifiques d'un mécanisme général des arythmies sinusales basées sur des canaux HCN4 défectueux fonctionnels.

Conclusion

Depuis la première description de jeF, son rôle dans la génération sous-jacente de l'activité du stimulateur cardiaque et du contrôle de la fréquence a été étudié en détail dans diverses conditions et établi sur la base de plusieurs résultats expérimentaux. Récemment, des développements pratiques du concept de jeFLa stimulation cardiaque dépendante a montré que les propriétés des canaux amusants peuvent être exploitées dans des applications cliniquement pertinentes. Ainsi, l'utilisation de médicaments « réducteurs de fréquence cardiaque » comme l'ivabradine, qui agit par inhibition sélective de la jeF actuelle, permet un ralentissement pharmacologiquement contrôlé de la fréquence cardiaque, un outil important dans l'approche thérapeutique de la cardiopathie ischémique et d'autres maladies dont le pronostic est amélioré par le ralentissement de la fréquence cardiaque. De plus, certaines mutations de la protéine HCN4 sont associées à des arythmies cardiaques héréditaires telles que la bradycardie sinusale, suggérant l'existence d'un mécanisme général des troubles du rythme basé sur une fonction altérée des canaux drôles. Enfin, l'exportation de canaux amusants vers le tissu cardiaque silencieux via des protocoles basés sur les gènes ou les cellules représente un outil viable pour le développement futur de stimulateurs biologiques capables de remplacer les stimulateurs électroniques. Une meilleure connaissance des détails moléculaires de la structure et de la fonction des canaux amusants permettra probablement à l'avenir une approche plus efficace et cliniquement pertinente du contrôle de la fréquence cardiaque.

Original reçu le 26 août 2009 révision reçue le 13 octobre 2009 acceptée le 5 novembre 2009.

Je remercie M. Baruscotti et A. Barbuti pour leur aide et A. Bucchi pour avoir fourni certaines des données rapportées ici.

Sources de financement

Soutenu par l'Union européenne (normaCOR) et le ministère italien de l'Éducation, de l'Université et de la Recherche (FIRB RBLA035A4X).


Développement du système de conduction cardiaque humaine

Le cœur humain devient le premier organe fonctionnel au début de la 3ème semaine de développement. Après 21 jours d'embryogenèse, un embryon humain mesure moins de 5 mm, et le cœur primordial est un « tube cardiaque » qui est relié au système circulatoire par les voies d'entrée et de sortie à l'entrée et à la sortie de l'organe naissant, respectivement (Figure 1A). Les cellules primitives, qui dérivent du mésoderme cardiaque, n'ont pas encore développé de sarcomères et de réticulum endoplasmique. Cependant, les cellules primitives présentent les signatures moléculaires de la « conduction lente », telles que l'expression du facteur de transcription T-box Tbx3, le canal 4 cyclique activé par l'hyperpolarisation (HCN4) 2,3 , les L- et T canaux calciques de type voltage-dépendants et connexine (Cx) 45. La connexine 30.2 est également spécifiquement exprimée dans le cœur de souris primitif 4 , mais son analogue humain, Cx 31.9, n'est pas détectable 5 . Pris ensemble, ces caractéristiques confèrent une automaticité oscillatoire myogénique péristaltique asthénique à l'organe à chambre unique, qui est observé comme un signal sinusoïdal dans un ECG (figure 1A) 6 . Il est important de noter que toutes les cellules présentent une activité de stimulateur cardiaque spontanée intrinsèque, mais une sous-population spécifique de cellules localisées dans la partie postérieure du tube se contracte plus rapidement et impose un taux plus élevé, ce qui conduit à une circulation unidirectionnelle à partir du pôle veineux (voie d'influx) au pôle artériel (voie d'éjection) 7 .

Aperçu schématique du développement cardiaque et de l'ECG associé. (A) À 21 jours d'embryogenèse, le tube cardiaque est connecté aux voies d'entrée (IFT) et de sortie (OFT) et génère une activité primitive et un ECG sinusoïdal. TA, tronc artériel BC, bulbus cordis PA, oreillette primitive PV, ventricule primitif. (B) À 24 jours d'embryogenèse, il y a expansion des chambres et apparition d'un « ECG de type adulte ». Le sinus veineux, l'oreillette et le ventricule apparaissent.

Les adaptations structurelles et physiologiques nécessaires du cœur primitif se produisent avec la croissance de l'embryon et la sophistication du système circulatoire. La prolifération des ballonnets auriculaire et ventriculaire, situés respectivement dorsalement et ventralement par rapport à l'axe du tube cardiaque, donne lieu aux zones distinctes suivantes : le sinus veineux, l'oreillette, le canal auriculo-ventriculaire, le ventricule gauche, le ventricule droit et le sac aortique (Figure 1B). Tout au long du « processus de bouclage » lors de la formation des cavités à la fin du premier mois de développement, le cœur se replie et adopte une « forme en S » 8 . Ces modifications structurelles s'accompagnent de changements dans les propriétés électriques de l'organe, provoquant une hétérogénéité dans le système de conduction 9,10. Le sinus veineux et le canal auriculo-ventriculaire présentent le même schéma de faible vitesse que les cellules primitives du tube cardiaque, tandis que les cellules nouvellement synthétisées (zones de la chambre) présentent les caractéristiques d'un système « haute vitesse/haute pression ». Histologiquement, ce « myocarde pré-chambre » prolifératif contient des sarcomères bien organisés et un réticulum endoplasmique développé. Moléculairement, l'extinction de Tbx3 conduit à l'apparition de protéines à « haute conductance » 11,12,13, telles que les connexines Cx40 et Cx43 14 , et le remplacement des canaux Ca 2+ de type L et T par la tension rapide -canal sodique activé Scn5a (Nav1.5) 15 . L'expression de HCN4 est également fortement diminuée dans le myocarde de travail, car ce tissu perd son activité intrinsèque de stimulateur cardiaque 16,17,18. La conduction ventriculaire est assurée par le myocarde trabéculaire de la partie dorsale du canal auriculo-ventriculaire, qui exprime les connexines à conduction rapide 19,20. Les caractéristiques spécifiques du canal AV sont responsables du « délai AV », un couplage électrique entre les segments conducteurs lents et rapides. Cette mise en place d'un système conducteur à deux vitesses au 25ème jour de développement est une caractéristique critique pour le bon fonctionnement du cœur 21, car elle garantit que le segment ventriculaire ne se contractera pas avant la fin de la contraction des portions amont du cœur. Dans le sinus veineux, l'expression de HCN4 et de Tbx3 est progressivement restreinte à une zone spécifique, le « sinus node primordium » ou « primor sinoatrial node » 22 les autres cellules de cette structure (cornes sinusiennes droite et gauche) finissent par perdre leur activité spontanée et devenir myocytes auriculaires actifs pendant le « processus d'atrialisation ». Ce nœud sino-auriculaire primaire se développe alors et forme une « tête » qui s'étend dans la corne sinusale droite 23 . De petits réseaux de cellules, les voies internodales, relient le SAN à la zone AV remodelée et envoient des projections dans les oreillettes droite et gauche (faisceau de Bachmann) 17,24. Un autre SAN peut être observé dans la partie gauche de la corne sinusale, mais cette structure transitoire dégénère généralement rapidement 25 . Une grande partie du canal auriculo-ventriculaire disparaît progressivement par différenciation en myocarde actif ou en apoptose. Seul un petit continuum du myocarde primitif Tbx3 + / Cx45 + /HCN4 + reste actif dans le système conducteur. Vers la 5ème semaine d'embryogenèse, ces cellules donnent naissance au « nœud auriculo-ventriculaire » (AVN), les faisceaux d'anneaux auriculo-ventriculaires droit et gauche. Ces faisceaux annulaires entourent les valves auriculo-ventriculaires 26 en formation. Le faisceau gauche, déjà observé dans le jeune cœur embryonnaire, est localisé à proximité de la valve mitrale. Le faisceau droit, qui se développe aux stades fœtal et néonatal, se forme autour de la valve tricuspide. Une structure fibreuse sépare alors les oreillettes des ventricules, empêchant tout couplage électrique et arythmies potentielles, et le nœud AV reste le seul point de connexion myocardique entre les oreillettes et les ventricules. Le faisceau AV émerge à la crête du septum interventriculaire en formation. Cette structure affiche des niveaux croissants de protéines à haute conduction (CX40) tout en maintenant les niveaux de marqueur primitif Tbx3. À mesure que le canal AV se rétrécit, un autre système de conduction rapide est nécessaire pour alimenter les ventricules en croissance 1 . Le « système de conduction ventriculaire périphérique » est le dernier élément du système de conduction à se différencier. Contrairement aux autres structures conductrices, elle ne provient pas des précurseurs myogéniques Tbx3 + du tube cardiaque. Bien que les ventricules se développent, deux sous-populations différentes de myocarde synthétisé apparaissent : un « composant de travail compact » et un « composant trabéculaire ». Le myocarde trabéculaire est à l'origine du système de conduction ventriculaire périphérique. Ces cellules affichent toujours une activité de stimulateur cardiaque spontanée, expriment HCN4 et présentent un «phénotype Cx45/Scn5a à haute vélocité». Les branches gauche et droite de His émergent au cours de la cloison interventriculaire, lorsque les myocytes trabéculaires pénètrent à l'intérieur des composants compacts du septum 27 . Avec l'épaississement des parois ventriculaires latérales et ventrales, les myocytes trabéculaires développent une structure supplémentaire, le réseau de Purkinje sous-endocardique 21,28, qui se développe notamment en réponse à un effet paracrine endothélial lors de la vascularisation des ventricules.

Dans le cœur humain mature et dans des situations physiologiques, l'activité du stimulateur cardiaque est générée dans le SAN, la structure dominante du système de conduction, qui est localisée dans la région supérieure de l'oreillette droite près de la veine cave supérieure (Figure 2). La dépolarisation spontanée cyclique et lente se propage à travers le tractus internodal et le faisceau de Bachmann pour atteindre le nœud AV à la base de l'oreillette droite. Cette contraction auriculaire ou « systole auriculaire », qui est visible sous la forme d'une « onde P » sur l'ECG, pousse le sang dans les ventricules (Figure 2). Les caractéristiques de faible vitesse du nœud AV sont cruciales pour un remplissage ventriculaire complet et actif. Le délai AV ou « intervalle P-Q » est observable dans l'ECG comme un segment de la ligne isoélectrique suivant l'onde P. L'impulsion électrique atteint alors le faisceau His et les composants à conduction rapide du système de conduction. La dépolarisation se produit rapidement, se divisant en deux branches His du septum interventriculaire et s'étendant à travers le réseau de Purkinje à l'intérieur du myocarde, conduisant à la « systole ventriculaire », connue sous le nom de contraction des ventricules de l'apex à la base, et à l'éjection du sang dans la circulation systémique ou pulmonaire. Cette dépolarisation se produit de l'endocarde à l'épicarde et peut être observée sous forme de « complexe QRS » dans l'ECG (Figure 2). Enfin, les ventricules se repolarisent. C'est la « diastole ventriculaire » ou « onde T » de l'ECG, où les ventricules se détendent puis commencent progressivement leur processus de remplissage passif. On pense que "l'onde U" représente la repolarisation des muscles papillaires ou des fibres de Purkinje.

Le système de conduction mature dans le cœur adulte et l'ECG associé. Caricature représentative du tissu de stimulateur cardiaque organisé dans le cœur humain mature. Les différentes régions du cœur et du système de conduction sont représentées, y compris le nœud sinusal, le muscle auriculaire, le nœud A-V, le faisceau commun, les branches du faisceau, les fibres de Purkinje et le muscle ventriculaire. Les potentiels d'action typiques pour chaque région et leur contribution respective à l'ECG sont indiqués. Un tracé typique d'un ECG montre l'« onde P », l'« intervalle P-Q » (ligne isoélectrique), le « complexe QRS », l'« onde T » et l'« onde U ».

Bien que le nœud AV, le faisceau AV, les cellules His et Purkinje présentent des activités électriques spontanées lorsqu'ils sont isolés et enregistrés avec la technique du patch clamp, leur taux de décharge intrinsèque est inférieur à celui des cellules SAN (30 à 40 dépolarisations par minute dans les cellules His/Purkinje, 40 à 50 dans l'AVN ou l'ensemble AV et environ 60 à 75 dans le SAN). Cette « suppression d'overdrive SAN » sur les autres éléments du réseau conducteur explique son rôle prépondérant dans l'entraînement du stimulateur cardiaque. Ces structures sont donc cantonnées à une fonction propagative, même si elles peuvent servir de « pacemaker backup » en cas de défaillance du SAN. Cependant, en raison de leurs propriétés électriques intrinsèques, ils peuvent également devenir des sources potentielles d'arythmie dans des situations physiopathologiques.


Bizarreries du potentiel d'action des cellules cardiaques

Le potentiel d'action des cellules cardiaques diffère des potentiels d'action des nerfs de diverses manières. D'une part, et surtout, c'est beaucoup plus long. Il s'agit essentiellement d'un facteur de sécurité : comme le potentiel d'action des cellules cardiaques est plus long, cela signifie que la période au cours de laquelle un nouveau potentiel d'action apparaît, appelée période réfractaire, est également plus longue. Ceci est important, car il assure un contact régulier du cœur même lorsqu'il fonctionne à vitesse maximale. Les cellules musculaires ordinaires n'ont pas cette propriété et peuvent donc s'engager dans ce qu'on appelle contractions tétaniques, entraînant des crampes et autres. C'est gênant lorsque le muscle squelettique se comporte ainsi, mais ce serait mortel si le myocarde faisait de même.


Introduction

Il existe >33 000 espèces de poissons existantes (http://www.fishbase.org/home.htm), qui – à l'exception de ∼30 espèces – sont des ectothermes (Dickson et Graham, 2004). Ils habitent des habitats aquatiques thermiquement diversifiés et leurs tolérances thermiques varient de -2,5 °C à +44 °C (Somero et DeVries, 1967 Bennett et Beitinger, 1997). Sur la base des limites de tolérance à la température, les poissons peuvent être grossièrement divisés en deux groupes : les spécialistes thermiques (les sténothermes, voir le glossaire) et les généralistes thermiques (les eurythermes, voir le glossaire), capables de survivre dans une plage de températures étroite et large, respectivement. Les poissons des régions tempérées nordiques survivent généralement à des températures proches du point de congélation, alors que leur limite supérieure de tolérance thermique est variable (Beitinger et al., 2000). Les espèces tropicales, comme le poisson zèbre (Danio rerio), ne tolèrent pas les températures glaciales, mais peuvent survivre brièvement à des températures similaires ou supérieures (+40°C) à la température corporelle des endothermes (Cortemeglia et Beitinger, 2005 López-Olmeda et Sánchez-Vázquez, 2011 Johnson et al ., 2014). Dans de nombreux habitats, les poissons subissent des changements de température marqués à différentes échelles de temps. Lorsqu'ils nagent à différentes profondeurs, traversent la thermocline (voir Glossaire) ou sont exposés à des changements de température diurnes dans les bassins de marée ou d'autres plans d'eau peu profonds, la température corporelle des poissons peut changer de quelques degrés à 20°C sur une échelle de temps de quelques minutes. en heures (Gunter, 1941 Brill et al., 1999 Nakano et Iwama, 2002 Fangue et Bennett, 2003 Cooke et al., 2008 Caudill et al., 2013 Shiels et al., 2015).De nombreux poissons subissent des changements de température plus soutenus d'une ampleur similaire (ou supérieure) entre les saisons.

Pour les poissons ectothermes, la température est le principal facteur abiotique qui détermine le taux métabolique de l'animal et impose des exigences à la circulation sanguine et à la fonction cardiaque. Parce que le débit cardiaque (CO voir glossaire), le volume de sang pompé par le cœur dans une unité de temps, est le produit de la fréquence cardiaque (FH) et le volume systolique, FH a un effet direct sur la fonction de pompage du cœur. FH est accéléré et ralenti par des augmentations et des diminutions aiguës de la température de l'eau, respectivement, et par ce moyen, le CO est ajusté pour correspondre aux changements du taux métabolique dépendant de la température (Brett, 1971 Barrionuevo et Burggren, 1999 Lefrançois et Claireaux, 2003). En effet, FH est le principal facteur de régulation de la circulation dépendant de la température chez les poissons (Steinhausen et al., 2008 Mendonça et Gamperl, 2010). Étant donné que les mécanismes ioniques et moléculaires de l'excitation électrique sont, en principe, similaires chez les poissons sténothermiques et eurythermiques (Lim et al., 2013), une meilleure connaissance des mécanismes de base impliqués pourrait nous aider à formuler des hypothèses unificatrices sur les changements dépendant de la température dans FH et le CO et les réponses thermiques des poissons. Dans cette revue, je présente un aperçu des données actuelles sur l'excitation électrique dans les cœurs de poisson sous différents régimes de température, en mettant l'accent sur le rôle de la diaphonie entre les principaux courants ioniques Na + et K + voltage-dépendants du sarcolemme cardiaque (SL) dans la régulation de l'initiation et de la durée du potentiel d'action cardiaque (PA). L'excitation électrique du cœur stimule la contraction cardiaque. Par conséquent, l'étude de l'excitabilité cardiaque peut fournir des informations importantes sur les mécanismes par lesquels la fonction cardiaque est adaptée à différents habitats thermiques, s'acclimate aux fluctuations de température saisonnières régulières et répond aux changements de température aigus. Étant donné que les modèles climatiques mondiaux prédisent des augmentations de la fréquence, de la gravité et de la durée des extrêmes de température dans un proche avenir (Rummukainen, 2012 Seneviratne et al., 2012), les études sur la dépendance à la température de l'excitabilité électrique devraient accroître notre compréhension des mécanismes qui limitent la survie et les performances des ectothermes, et ainsi aider à identifier les possibles « gagnants et perdants » du changement climatique (Somero, 2010).


Le potentiel d'action du stimulateur cardiaque est-il considéré comme dépendant du calcium ou dépendant du sodium/du calcium ? - Psychologie

Le potentiel de la membrane au repos

Le potentiel de la membrane au repos

PENTE DE DEPOLARISATION PENDANT LE POTENTIEL D'ACTION NODALE

Il y a une augmentation progressive de la RMP des tissus nodaux de -55mV à -40mV. C'est ce qu'on appelle la pente de dépolarisation, après quoi se produit la phase 0 du potentiel d'action. Cette pente est importante car de multiples facteurs, tels que le SNA et certains médicaments, agissent pour modifier cette phase et provoquer des changements dans la fréquence et le rythme de l'activité cardiaque. Une augmentation de la pente de dépolarisation amènera le nœud SA à générer des potentiels d'action à un taux plus élevé. L'aplatissement de la pente entraînera une diminution du nombre de potentiels d'action dans un temps donné, ce qui diminue considérablement la vitesse à laquelle le cœur bat.

CONTRLE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE ET DE LA VITESSE DE CONDUCTION

Un nœud SA isolé a le rythme intrinsèque de génération d'impulsions le plus élevé, c'est-à-dire 100 battements/min. Ce rythme intrinsèque du nœud SA est régulé jusqu'à 72 battements/min sous l'influence du système nerveux autonome. De même, le nœud AV a la capacité de se dépolariser à une vitesse de 55 battements/min. SANode, ayant une fréquence de dépolarisation considérablement plus élevée, remplace l'activité de stimulateur cardiaque de l'AVNode. Cela amène le nœud AV à générer des potentiels d'action à un taux similaire à celui du nœud SA. Lors de l'arrêt des impulsions haute fréquence du nœud SA, comme cela se produit pendant les blocs de faisceaux, le nœud AV bat à sa propre fréquence inhérente. La génération d'impulsions de fibres de purkinje se fait à un rythme de 15 à 30 battements/min. Il y a une diminution respective de la fréquence de dépolarisation au fur et à mesure que nous nous déplaçons le long du faisceau de fibres de His et de Purkinje. Cette différence relative dans le rythme intrinsèque des différentes parties du système de conduction cardiaque permet un flux unidirectionnel d'impulsions à travers l'ensemble du système de conduction.

Comme décrit ci-dessus, le nœud SA a le taux de dépolarisation le plus élevé et, par conséquent, il dicte le taux d'activité cardiaque. La modification de la mécanique du nœud SA entraînera des modifications du rythme cardiaque dans son ensemble. De même, la vitesse de conduction est contrôlée par le nœud AV (les dimensions sont de 1*3*5 mm) et les faisceaux AV car la vitesse de l'impulsion qui les traverse est la plus lente. La durée de la conduction à travers ceux-ci est de 0,12 seconde. La vitesse de l'impulsion au niveau du nœud AV et du faisceau AV est de 2 mètres par seconde et de 4 mètres par seconde dans les fibres de Purkinje. Les dromotropes agissent sur ces zones du système conducteur et provoquent des changements dans la vitesse de conduction des impulsions.

DIFFERENTS CANAUX IONIQUES ET LEURS EFFETS SUR LE POTENTIEL D'ACTION

1) POTENTIEL D'ACTION VENTRICULAIRE​​

&bull La phase 0 du potentiel d'action ventriculaire est provoquée par des canaux sodiques dépendants de la tension rapide. Cette phase est appelée la montée du potentiel d'action et correspond au complexe QRS de l'ECG.

&bull A la fin de la dépolarisation, il y a une brève chute de la tension du potentiel d'action en raison de l'ouverture des canaux chlorure et potassium transitoires. C'est la phase 1 de la dépolarisation. Les canaux sodiques passent rapidement à leur état inactivé.

&bull Les canaux de calcium de type L s'ouvrent dans la phase 2 du potentiel d'action. Le courant calcique entrant équilibre le courant potassique sortant et il y a peu de changement dans le potentiel membranaire, ce qui explique le plateau. Pendant cette phase de plateau, aucun changement de tension n'est enregistré. La phase 2 ou la phase de plateau du potentiel d'action ventriculaire correspond au segment ST de l'ECG.

&bull La phase 3 correspond à la repolarisation au cours de laquelle les canaux Potassium s'ouvrent en réponse à la différence de tension et de concentration ionique. À ce moment-là, les canaux calciques de type L, qui étaient ouverts pendant la phase de plateau, se sont également fermés. La repolarisation correspond à l'onde T sur l'ECG. Le courant de potassium entrant entre via :

▪ Canaux IK1 : Canal K rectifiant vers l'intérieur

▪ Canaux IKR : Canal K à redressement retardé lent et rapide

&bull Le potentiel d'action est ramené au potentiel membranaire de repos (RMP) ou Phase 4. L'ATP-ase sodium-potassium est responsable du maintien de la RMP jusqu'à l'arrivée du prochain potentiel d'action. Les canaux Na+ rapide, Ca2+ de type L et K+ rectifiant (IKR) se ferment, mais les canaux IK1 restent ouverts.

Il est important de comprendre que le tissu nodal (SA et AV) manque de canaux Na+ rapides. Ainsi, la montée du potentiel d'action est médiée par le courant de calcium entrant plutôt que le courant de sodium. De plus, notez que les phases 1 et 2 sont absentes dans le tissu nodal.

&bull La RMP (Phase 4) dans le tissu nodal est maintenue à -55 mV par la pompe Na-K ATPase. La RMP moins négative du tissu ganglionnaire, par rapport à -70 mV des tissus ventriculaires, lui permet de faire preuve d'automaticité. À -55 mV, les canaux sodiques rapides (également appelés canaux « drôles ») sont dans un état semi-ouvert, ce qui provoque une fuite d'ions positifs dans les cellules nodales. La fuite d'ions provoque une augmentation du potentiel membranaire dans le sens positif. Le potentiel membranaire augmente progressivement jusqu'à -40 mV. En atteignant ce potentiel seuil, les canaux sodiques se ferment et restent fermés pour le reste du potentiel d'action lorsqu'ils entrent dans un état réfractaire.

&bull À ce stade, les canaux calciques de type T à ouverture lente s'ouvrent, ce qui crée le pic de dépolarisation (phase 0). Ceux-ci diffèrent des canaux calciques de type L (dans le tissu ventriculaire) en ce qu'ils s'ouvrent à un potentiel membranaire plus négatif (-70 mV). Les ions calcium qui pénètrent dans les cellules pendant cette phase sont également impliqués dans le couplage excitation-contraction de les chaînes légères de myosine avec des filaments d'actine.

&bull La repolarisation (phase 3) dans le tissu ganglionnaire est similaire à celle des fibres musculaires ventriculaires. Le courant de potassium entrant entre via les canaux IK1 et IKR (rectification des courants K). La chute du potentiel membranaire entraînera l'activation de l'ATPase sodium-potassium et le cycle se répète.

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Principes de base de l'électrocardiogramme

Cette vidéo présente : 1. Des cellules participant au développement du système de conduction de l'ouïe. 2. Origine et développement de l'anneau fibreux (anneau fibreux isolant). 3. Formation de la voie de conduction. 4. Différence entre le His purkenje et le reste du système de conduction.

SYSTÈME DE CONDUCTION DU COEUR

SAN qui est présent près de l'ouverture de la veine cave supérieure. Les cellules ganglionnaires SA ont le rythme intrinsèque de dépolarisation spontanée le plus élevé (environ 60-100/min), ce qui en fait le choix automatique pour le stimulateur cardiaque.

L'AVN est présent derrière les coussins endocardiques et devant le sinus coronaire. Il est important de se rappeler que le sinus coronaire est en fait la corne gauche attritionnée du sinus veineux. Les cellules ganglionnaires AV ont le deuxième rythme intrinsèque le plus élevé (40-60/min). Cela fait automatiquement de l'AVN le stimulateur cardiaque au cas où les cellules nodales SA seraient endommagées.

Le faisceau de HIS provient du nœud AV et se divise ensuite en deux dans le septum interventriculaire. Ces deux branches sont les branches droite et gauche du faisceau qui finissent par former le système HIS Purkinje qui alimente les muscles papillaires et le reste du myocarde ventriculaire. Les muscles papillaires font partie de la région trabéculée des ventricules qui dérivent du ventricule primordial. Bien que les cellules de Purkinje ne soient spécialisées que pour la conduction, elles possèdent toujours un rythme intrinsèque de 35/min qui leur confère la propriété d'automaticité. Par conséquent, le système Purkinje est le troisième en ligne pour prendre le relais en tant que stimulateur cardiaque en cas de problème avec les cellules ganglionnaires SA et AV.

Le SA et le nœud AV se développent à partir du sinus veineux. Avant que le sinus veineux ne soit incorporé dans l'oreillette droite et forme le système conducteur du cœur, l'oreillette primitive sert de fonction au stimulateur cardiaque. Les myocytes auriculaires autour du sinus veineux développent un rythme intrinsèque plus rapide, prenant ainsi naturellement le relais en tant que cellules du stimulateur cardiaque. Ces myocytes sont dérivés du mésoderme. Cela signifie qu'au fur et à mesure que les cellules myocardiques se développent pour former des oreillettes, elles développent cette capacité à se dépolariser spontanément. Cela permet au cœur primitif de commencer à battre au 22e jour et cela aussi sans véritable stimulateur cardiaque, par conséquent les oreillettes primitives commencent à se dépolariser avant même que le stimulateur cardiaque ne soit formé. Étant donné que le sinus veineux se trouve à l'extrémité caudale du tube cardiaque et sert de région d'entrée. Les pulsations initiales sont en cohérence avec la direction du flux sanguin, c'est-à-dire du côté caudal au côté crânien du tube cardiaque en développement. Finalement, lorsque le sinus veineux est incorporé dans l'oreillette droite, le nœud SA se développe à partir du sinus veineux près de l'entrée de la veine cave supérieure.

Le nœud AV se développe également à partir du sinus veineux près de l'ouverture du sinus coronaire. Au fur et à mesure que le nœud AV se développe, un faisceau de HIS se développe également à partir du sinus veineux. Le faisceau de HIS se développe dans le septum interventriculaire et se divise en branches de faisceau droite et gauche. Les cellules autour du nœud AV qui se consolident pour former le faisceau de HIS présentent le gène de l'homéoboîte MSX-2. Les fibres de Purkinje sont en fait des myocytes contractiles modifiés qui commencent à fonctionner comme des fibres conductrices lorsqu'elles sont connectées à un faisceau de cellules HIS.

Une autre structure importante est le septum fibreux qui isole les ventricules de la dépolarisation des oreillettes et vice versa. Ce squelette fibreux du cœur se développe à partir de l'épicarde qui est le péricarde viscéral du cœur. Les cellules de l'épicarde sont également dérivées des cellules mésodermiques locales autour du sinus veineux.

Cette vidéo présente : Couplage excitation-contraction dans le tissu cardiaque. Propriétés du muscle cardiaque par rapport aux muscles lisses et squelettiques Rôle du liquide extracellulaire Bêta-agonistes du calcium Action de l'actylcholine Glycocides cardiaques (digital)

Cette vidéo présente les 12 dérivations ECG et le triangle d'Einthoven. Les dérivations présentées sont : 3 dérivations bipolaires pour membres 3 dérivations unipolaires augmentées 6 dérivations thoraciques Dérivation de terre


Un stimulateur cardiaque rudimentaire

Le but de cette revue est de discuter des nombreux rôles différents du Ca 2 & 43 dans la régulation de la fonction du stimulateur cardiaque dans le nœud sino-auriculaire (SAN). Les principaux déterminants de l'activité du stimulateur cardiaque restent controversés, comme l'illustrent les revues des groupes Lakatta et DiFrancesco (Lakatta et DiFrancesco, 2009 DiFrancesco et Noble, 2012a,b Lakatta et Maltsev, 2012 Maltsev et Lakatta, 2012). D'autres revues importantes ont été publiées au cours des 10 dernières années (Dobrzynski et al., 2007 Imtiaz et al., 2007 Wu et Anderson, 2014). Une revue complète de Mangoni et Nargeot présente également un aperçu précieux des mécanismes des stimulateurs cardiaques, en particulier en ce qui concerne les conclusions tirées des anomalies génétiques et des manipulations génétiques (Mangoni et Nargeot, 2008). Le point de départ de la discussion ici sera l'examen globalement excellent d'Irisawa et al. (1993) (voir aussi Irisawa (1978) et Noma (1996)) qui est très complet dans sa discussion sur les courants membranaires de surface. Irisawa et al. font peu ou pas d'inclusion de l'influence possible du Ca 2+ cytosolique, en particulier celui libéré par le réticulum sarcoplasmique (SR), car on en savait peu sur cet aspect des mécanismes du stimulateur cardiaque au moment de la rédaction de la revue. Ces dernières années, une grande partie du débat concernant l'origine de l'activité du stimulateur cardiaque dans le cœur a été présentée comme un choix entre deux mécanismes alternatifs, une horloge à membrane dans laquelle I(f) activé par l'hyperpolarisation joue le rôle dominant ou un & #x0201CCa 2+ clock” dans laquelle le moment de l'absorption et de la libération de Ca 2+ par le SR est le principal déterminant du rythme cardiaque (DiFrancesco et Noble, 2012a,b Lakatta et Maltsev, 2012 Maltsev et Lakatta, 2012 ).

Cette revue cherche à discuter des aspects plus larges de l'influence du Ca 2 & 43 sur l'activité du stimulateur cardiaque que ceux qui sont fréquemment considérés dans les débats sur l'importance relative du Ca 2 & 43 et des horloges membranaires. Les preuves discutées ci-dessous soutiennent l'opinion selon laquelle une variété de courants ioniques en plus de I(f) peut contribuer à la synchronisation de l'horloge membranaire, que ces événements sont potentiellement modulés par le Ca 2 & 43 intracellulaire de plusieurs manières et que le l'importance relative de ces voies peut varier dans différentes conditions physiologiques et cliniques. Nous considérons les données relatives au rôle de l'horloge Ca 2 & 43 dans une gamme de conditions, et discutons si une telle horloge doit dépendre uniquement des étincelles spontanées de Ca 2 & 43 ou des libérations locales de calcium (LCR) ou si d'autres Ca 2 & rythmiques #43 -Les mécanismes dépendants doivent également être pris en compte pour former une image complète. Il semble que l'horloge Ca 2 & 43 pourrait jouer un rôle fondamentalement important pour le mécanisme de synchronisation du stimulateur cardiaque dans des conditions particulières, mais dans de nombreuses circonstances pourrait jouer un rôle d'interaction coopérative avec l'horloge membranaire.

Les mécanismes de synchronisation pour différents types d'activité du stimulateur cardiaque ont été discutés dans de nombreux tissus différents, y compris les oscillations dans les muscles lisses, les cellules interstitielles, le cerveau et le cœur (par exemple, Berridge et Galione, 1988). Les mécanismes comprennent ce que l'on a appelé les oscillateurs à membrane et les oscillateurs Ca 2 & 43 cytosoliques dans les muscles lisses et le cerveau, et les idées concernant une horloge Ca 2 & 43 ne sont pas propres au cœur (Imtiaz et al., 2006 McHale et al., 2006 Berridge , 2008 Imtiaz, 2012).

Dans le cœur, une caractéristique clé qui distingue le tissu du stimulateur cardiaque du muscle auriculaire environnant est l'absence d'influence stabilisatrice de IK1. D'autres caractéristiques importantes sont la présence de la protéine connexine Cx45 (Coppen et al., 1999) et I(f) (Biel et al., 2002) et l'absence de Cx43 (ten Velde et al., 1995), mais le manque de jeK1 est particulièrement important sur le plan fonctionnel pour les raisons suivantes. La présence de moiK1 canaux dans les myocytes auriculaires et ventriculaires est responsable du potentiel mV de la membrane au repos dans ces cellules, dominé par le potentiel d'équilibre des ions potassium dans les solutions physiologiques. En l'absence de moiK1 le potentiel de membrane SAN n'est pas forcé à “rest” à ce potentiel. De plus, le manque de jeK1 La voie conductrice conduit à une résistance membranaire considérablement accrue (conductance réduite) dans les cellules SAN par rapport aux myocytes auriculaires et ventriculaires, ce qui permet à de très faibles courants ioniques d'exercer une influence profonde sur le potentiel membranaire. À cet égard, il est également pertinent de considérer que les myocytes SAN présentent une petite capacité cellulaire (de l'ordre de 30� pF) ne nécessitant à son tour que de faibles courants pour charger ou décharger la capacité membranaire. L'importance du manque de jeK1 dans le tissu de stimulateur cardiaque SAN de mammifère a été démontrée pour la première fois dans un article important d'Irisawa (Noma et al., 1984) (voir également Shibata et Giles, 1985 pour des observations similaires dans le tissu de stimulateur cardiaque d'amphibien). La susceptibilité aux oscillations provoquant une activité spontanée lorsque jeK1 est supprimée dans le tissu ventriculaire a également été démontrée par Miake et al. (2002).

Bien qu'il n'y ait pas de potentiel « Cresting » dans une cellule de stimulateur cardiaque présentant une activité électrique continue, une observation importante est que lorsque l'activité du stimulateur cardiaque est arrêtée (par exemple par la nifédipine, un bloqueur des canaux Ca 2&# 43 de type L (Kodama et al., 1997), ou par des bloqueurs de canaux potassiques voltage-dépendants (Lei et al., 2001) la membrane adopte un potentiel au moins pendant une période de secondes à environ � à � mV. Un potentiel similaire est adopté quand spontané l'activité est arrêtée par chélation du Ca 2 & 43 cytosolique avec du BAPTA intracellulaire (Capel et Terrar, ce numéro, et voir plus loin). (1975). Encore une fois, un potentiel similaire est enregistré dans le sinus veineux des amphibiens lorsque l'activité spontanée est "carrestée" par la nifédipine (Bramich et al., 1993). Verheijck et al. (1995) ont également décrit un "courant de fond" avec un potentiel d'inversion de & #x0221232 mV dans le nœud SA du lapin en présence de nifédipine et E-4031.”

Avec cette conductance "d'arrière-plan" comme point de départ, un stimulateur cardiaque très simple peut être construit dans lequel un potentiel d'action ascendant porté par les ions calcium conduit à une dépolarisation qui active ensuite une conductance potassique voltage-dépendante et cela provoque à son tour une repolarisation .La désactivation des canaux potassiques entraînera alors une suppression de l'influence hyperpolarisante et permettra à la membrane de revenir vers son niveau de « croissance » en raison de l'influence de la voie de conductance de fond (figure 1A). Les premiers travaux de modélisation ont suggéré que ce mécanisme est capable de maintenir la génération de potentiel d'action spontanée (Hauswirth et al., 1968) et voir (Noble et al., 1992).

Figure 1. (A) montre un modèle simple de fonction de stimulateur cardiaque dans lequel il existe un courant/une conductance de �kground” avec un niveau de courant nul entre � et � mV. Il existe de nombreuses preuves d'une telle voie, bien que, comme indiqué dans le texte, la nature de la ou des conductance(s) contribuant à cette voie reste mal comprise. Cependant, étant donné l'existence de cette voie, l'activité du stimulateur cardiaque peut être maintenue par l'activation séquentielle des canaux ioniques voltage-dépendants K + et Ca 2+, notant que la désactivation de la conductance K + (gK) après la repolarisation sera associé à la dépolarisation 𠇍iastolique” ou du stimulateur cardiaque à mesure que le potentiel se déplace vers le niveau de courant zéro pour la conductance �kground”. Lorsque le potentiel membranaire atteint le seuil des canaux Ca 2 & 43 voltage-dépendants, l'activation de ces canaux (augmentation de gCalifornie) conduira à la montée du potentiel d'action et la dépolarisation activera les canaux potassiques voltage-dépendants pour terminer le cycle d'activité répétitive. Les lignes pointillées verticales montrent une division approximative de la période de temps du cycle du stimulateur cardiaque pour représenter ces phases d'activation et de désactivation du canal. L'enregistrement expérimental qui illustre ces phases a été enregistré à partir d'un myocyte SAN de cobaye dans notre laboratoire et est similaire aux enregistrements des figures 2 et 5 (ainsi qu'aux enregistrements de Capel et Terrar dans ce numéro). Une représentation mathématique formelle de ces changements de conductance n'a pas été construite, mais l'analyse est largement similaire aux principes utilisés pour le modèle mathématique de base présenté par Hauswirth, Noble et Tsien en 1968 pour tenir compte de l'activité spontanée dans les fibres de Purkinje (Hauswirth et al ., 1968).(B) montre une description plus complète des conductances et courants ioniques sous-jacents à l'activité du stimulateur cardiaque, y compris gCAL et gChat (conductance fournie par les deux variétés de canaux Ca 2 & 43 voltage-dépendants dans le muscle cardiaque), gKs et gKr (les canaux K + dépendants de la tension qui s'activent lentement et rapidement), gF (la conductance associée aux canaux activés par l'hyperpolarisation et transportant le courant 𠇏unny”), gst (les canaux de courant entrant soutenus), et jeNCX (le courant NCX censé circuler tout au long du cycle cardiaque, comme indiqué plus en détail dans la figure 2). De nouveau, les lignes pointillées verticales montrent une division approximative de la période de temps du cycle du stimulateur cardiaque pour représenter différentes phases d'activation et de désactivation de canal.

Un modèle plus complet qui sera utilisé comme cadre pour une discussion ultérieure est présenté à des fins de comparaison dans la figure 1B.

Même dans une revue mettant l'accent sur les nombreux rôles du Ca 2+, l'existence d'un courant de fond avec un potentiel d'inversion dans la région de � à � mV est si fondamentalement importante pour les mécanismes de stimulateur cardiaque qu'elle mérite davantage discussion. Il est également concevable que cette voie mal comprise soit elle-même dépendante du Ca 2+. La première question qui découle du modèle simple est de savoir comment le niveau de “pseudo au repos” de � à � mV est déterminé et quelle est, à son tour, la sélectivité de la membrane vis-à-vis des différents ions à un tel x0201Cpseudo potentiel de repos” lorsque les canaux voltage-dépendants ne sont pas actifs.


Hyperkaliémie revisitée

L'hyperkaliémie est une affection clinique courante qui peut induire des arythmies cardiaques mortelles. Les manifestations électrocardiographiques de l'hyperkaliémie varient du rythme sinusoïdal classique, qui survient en cas d'hyperkaliémie grave, à des anomalies de repolarisation non spécifiques observées avec de légères élévations du potassium sérique. Nous présentons un cas d'hyperkaliémie, initialement diagnostiquée comme une tachycardie ventriculaire, pour démontrer à quel point l'hyperkaliémie peut être difficile à diagnostiquer. Un examen approfondi de l'hyperkaliémie est présenté, examinant les changements électrophysiologiques et électrocardiographiques qui se produisent lorsque les taux de potassium sérique augmentent. Le traitement de l'hyperkaliémie est ensuite discuté, en mettant l'accent sur les mécanismes par lesquels chaque intervention abaisse les taux de potassium sérique. Une revue de la littérature approfondie a été réalisée pour présenter une revue complète des causes et du traitement de l'hyperkaliémie.

L'hyperkaliémie est une affection clinique courante qui peut induire des arythmies cardiaques mortelles. Les manifestations électrocardiographiques de l'hyperkaliémie varient du rythme sinusoïdal classique, qui survient en cas d'hyperkaliémie grave, à des anomalies de repolarisation non spécifiques observées avec de légères élévations du potassium sérique. Nous décrivons ici les anomalies électrocardiographiques cliniques associées à l'hyperkaliémie et présentons une revue approfondie de la littérature concernant son traitement.


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